Регенеративная медицина: как ученые выращивают новые органы в пробирке

Если кардиохирург вместо пересадки сердца будет выращивать новый миокард из собственных клеток пациента, очередь на донорские органы сократится до нуля. После теста препарата на мини-печени с гепатоцеллюлярной карциномой онколог заранее узнает, ответит ли опухоль на лечение. Эти возможности уже «на пороге» клинического применения — регенеративная медицина развивается сразу в нескольких направлениях.

Рассказываем, что такое органоиды и как они работают, зачем нужны индуцированные плюрипотентные стволовые клетки и можно ли зрелый фибробласт превратить в нейрон.

Вы узнаете:

• Что такое iPSC и регенерация сердечной ткани
• Как называются мини-органы из пробирки и зачем они нужны
• Как провести прямую трансдифференцировку одной взрослой клетки в другую

iPSC и регенерация сердечной ткани

Ученые открыли эмбриональные стволовые клетки в конце XX века. Исследователи быстро поняли, что из них можно создавать любые функциональные клетки организма. Но была этическая проблема: получить эти стволовые клетки можно было только от человеческого эмбриона.

В 2006 году японский биолог и исследователь Синья Яманака показал, что можно перепрограммировать клетку кожи взрослого человека и сделать из нее стволовую, а затем — любую функциональную. Так Яманака создал индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (iPSC) и открыл новую эпоху в регенеративной медицине¹.

В современных лабораториях ученые регулярно трансформируют клетки из одного типа в другой с помощью iPSC — соматических клеток взрослого организма, заново получивших свойства эмбриональных стволовых клеток^1,2. Эта технология развивается в двух основных направлениях — выращивании тканей и создании лекарств ².

iPSC применяют в разных направлениях медицины:

Неврология. В 2018 году команда из Университета Киото впервые в мире провела пересадку дофаминергических нейронов, выращенных из iPSC, шестерым пациентам с болезнью Паркинсона. Операции прошли успешно, без серьезных побочных эффектов³. У четырех из шести пациентов снизилась выраженность моторных симптомов по шкале MDS-UPDRS Part III в состоянии «OFF» — то есть без действия медикаментов, а у пяти — в состоянии «ON», без отмены фармакотерапии⁴. ПЭТ-сканирование выявило рост интенсивности синтеза дофамина в стриатуме, особенно в группе пациентов, получившей более высокую дозу iPSC⁴. Трансплантированные клетки прижились и функционировали как дофаминергические нейроны⁴.

Еще из iPSC получают микроглию и астроциты — эффекторные клетки нейровоспалительного процесса в ЦНС⁵. В 2023 году ученые смоделировали несколько ситуаций: выращивание моно-, 2D и 3D-культур и даже ксенотрансплантации, когда микроглию и астроциты из iPSC пересаживают в мозг мыши⁵.

Исследователям удалось выяснить, что iPSC-глия может инициировать воспалительную реакцию, в том числе секрецию цитокинов, и изменять морфологию других клеток мозга. Это делает такие модели пригодными для изучения нейровоспаления при болезни Альцгеймера и Паркинсона⁵.

Офтальмология. В 2014 году в Японии женщине с возрастной макулодистрофией (ВМД) пересадили сетчатку, выращенную из ее собственных кожных клеток — первое успешное клиническое применение технологии iPSC⁶. Через год после операции зрение пациентки оставалось стабильным, без признаков ухудшения⁷. В течение четырех лет после операции серьезных побочных эффектов и отторжения трансплантата не возникло⁷.

В 2017 году японские ученые провели трансплантацию iPSC-клеток, полученных от донора, другому пациенту с ВМД⁸. Успешный результат этой операции подтвердил безопасность и потенциал использования технологии iPSC в офтальмологии⁹.

Дерматология. Ученые разработали платформу Dystrophic Epidermolysis Bullosa Cell Therapy (DEBCT) для создания аутологичных кожных трансплантатов из iPSC с использованием генной коррекции^10,11. Предклинические испытания на животных показали успешную приживаемость и безопасность таких трансплантатов, что открывает перспективы в лечении ожогов и хронических язв¹².

В кардиологии индуцированные плюрипотентные стволовые клетки применяют для:

• Моделирования заболеваний: создают кардиомиоциты с генетическими особенностями конкретного пациента, которые помогают исследовать наследственные формы кардиомиопатий ⁹. А в 2019 году в Университете Окаяма создали модель ишемической болезни сердца на основе кардиомиоцитов из iPSC¹⁰.
• Разработки лекарств: тестируют эффективность и безопасность новых препаратов на индуцированных клетках конкретного пациента¹¹.
• Развития трансплантологии: в 2018 году в Японии пациентам с сердечной недостаточностью установили кардиоимпланты из iPSC¹². Сократительная функция сердца улучшилась, а серьезных побочных эффектов не возникло¹². К сожалению, более поздних данных об этих пациентах нет.
• Создания биокардиостимуляторов: iPSC-кардиомиоциты могут интегрироваться в миокард и генерировать спонтанные электрические импульсы — имитировать функцию синусового узла¹³. Это открывает перспективы для терапии аритмий у пациентов, которым противопоказаны электронные кардиостимуляторы. Однако технология пока на стадии предклинических исследований¹³.

Тайм-лайн исследований органоидов: мини-органы для изучения заболеваний и тестирования способов терапии

Органоиды — трехмерные структуры, выращенные из стволовых клеток. Они имитируют архитектуру и функции настоящих органов¹⁴. Органоиды применяют для моделирования заболеваний, тестирования лекарств, а в перспективе планируют использовать для трансплантации¹⁴.​

В 2013 году японские ученые под руководством Таканори Такебе разработали метод получения зачатков печени из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток¹⁵. При трансплантации мышам органоиды интегрировались с кровеносной системой и начали выполнять функции этого органа¹⁵.​

В 2014 году исследователи из Университета Иллинойса вырастила кардиоваскулярные органоиды на мягком коллагеновом геле, похожем по структуре на сердечную мышцу¹⁶. В результате полученные структуры начали сокращаться сами по себе — это говорит об их функциональной зрелости¹⁶. В 2018 году группа ученых из США и Китая показала, что электрическая стимуляция помогает кардиомиоцитам из iPSC быстрее созревать и сокращаться синхронно¹⁷.​

В 2015 году австралийские исследователи создали почечные органоиды из iPSC, содержащие разные типы клеток, включая нефроны, и воспроизводящие нефрогенез¹⁸. В том же году ученые пересадили крысам почечные органоиды — трансплантаты соединили с мочевым пузырем, и они начали выделять мочу¹⁹. В будущем такие органоиды могут заменить донорскую почку и войти в стандарт лечения хронической болезни почек.

С 2016 года развиваются методы создания опухолевых органоидов, которые сохраняют генетические и фенотипические признаки исходных новообразований²⁰. Их используют для оценки эффективности онкопрепаратов²⁰.

В 2018 году ученые создали мозговые органоиды с миелинизированными аксонами — это открыло возможность моделировать болезни белого вещества, например рассеянный склероз²¹.

В 2024 году исследователи из Стэнфордского университета разработали лечение синдрома Тимоти с помощью мозговых органоидов, созданных из человеческих стволовых клеток²². Ученые модифицировали ген CACNA1C, ответственный за развитие заболевания, и создали функциональный кальциевый канал без мутации. «Здоровые» органоиды с модифицированным геном пересадили в мозг молодых крыс. Органы прижились и начали функционировать. ​

В 2024 году ученые из Лондона впервые вырастили органоиды из клеток амниотической жидкости, собранной у беременной женщины²³. Эти мини-органы — легкие, почки и кишечник — помогут разобраться, как и почему формируются наследственные болезни,  и для этого не потребуется использовать абортивный материал.

Прямая трансдифференцировка: фибробласты в нейроны

Прямая трансдифференцировка — это процесс преобразования одной зрелой клетки в другую без прохождения через стволовую стадию²⁴. Это направление активно развивается в нейронауке:​

Создание нейронов. В 2010 году группа ученых под руководством Мариуса Вернига из Стэнфордского университета впервые продемонстрировала, что фибробласты мыши можно преобразовать в нейрональные клетки с помощью трех транскрипционных факторов: Ascl1, Brn2 и Myt1²⁵. Индуцированные нейроны (iN) имели форму и функции как у обычных — образовывали синапсы и проводили нервные импульсы.​

Дифференцировка астроцитов. В 2015 году исследователи из Института Сан Раффаэле в Милане разработали метод прямой трансдифференцировки фибробластов в функциональные астроциты²⁶. Ученые использовали три генных фактора — NFIA, NFIB и SOX9 — и превратили фибробласты человека в клетки, похожие на астроциты по признакам и функциям²⁶.​

В 2021 группа китайских ученых разработала первый химический метод in vivo для преобразования астроцитов в нейроны непосредственно в мозге взрослой мыши²⁷. С помощью набора молекул ученые получили нейроны, которые интегрировались в существующие нейронные сети и работали так же, как естественные²⁷. ​

В экспериментах на мышиных астроцитах in vitro, опубликованном в Nature Neuroscience в июле 2024 года, биологи выяснили, что белок Neurogenin2 (Ngn2) активирует экспрессию генов, необходимых для дифференцировки нейронов. Одновременно с этим он подавляет генные программы, связанные с глиальными клетками — астроцитами²⁸. То есть при помощи этого белка ученые могут активировать трансдифференцировку стволовых клеток именно в нейроны, а не в астроциты.

Особенно хорошо сработала форма белка, устойчивая к химическим изменениям (PmutNgn2) — она активнее перестраивала ДНК и помогала нейронам быстрее развиваться²⁸. Ученые также выяснили, что кофактор Yy1 помогает запускать нужные гены и играет важную роль в успешном превращении клеток в нейроны²⁸.

Открытия в области трансдифференцировки, как и технологии iPSC и органоиды, приближают медицину к точечному, восстановительному лечению, где врач сможет не только компенсировать утраченные функции, но и буквально «переделать» ткань. Пока большинство исследований доклинические. Но не исключено, что уже современным врачам выпадет уникальная возможность осваивать передовые методы и внедрять их в клиническую практику.

DEBCT — Dystrophic Epidermolysis Bullosa Cell Therapy; iN — индуцированные нейроны; iPSC — индуцированные плюрипотентные стволовые клетки; MDS-UPDRS — унифицированная шкала оценки болезни Паркинсона международного общества расстройств движений; Ngn2 — белок Neurogenin2; PmutNgn2 — форма белка Ngn2, устойчивая к химическим изменениям; ВМД — возрастная макулодистрофия; ЦНС — центральная нервная система.

Источники

1. Li Y, Shen Z, Shelat H, Geng YJ. Reprogramming somatic cells to pluripotency: a fresh look at Yamanaka’s model. Cell Cycle. 2013 Dec 1;12(23):3594-8. doi: 10.4161/cc.26952. Epub 2013 Oct 25. PMID: 24189530; PMCID: PMC3903711.
2. Cerneckis J, Cai H, Shi Y. Induced pluripotent stem cells (iPSCs): molecular mechanisms of induction and applications. Signal Transduct Target Ther. 2024 Apr 26;9(1):112. doi: 10.1038/s41392-024-01809-0. PMID: 38670977; PMCID: PMC11053163.
3. В Японии впервые пересадили iPS-клетки в мозг пациента с болезнью Паркинсона [Электронный ресурс] // Russian Medical Journal (РМЖ). — URL: https://www.rmj.ru/news/v-yaponii-vpervye-peresadili-ips-kletki-v-mozg-patsienta-s-boleznyu-parkinsona/ (дата обращения: 23.07.2025).
4. Sawamoto N., Doi D., Nakanishi E., et al. Phase I/II trial of iPS‑cell‑derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease // Nature. — 2025. — Vol. 641, No. 8064. — P. 971–977. — DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08700-0.
5. Stegerl N., Maguire E., Sallis E., et al. Human iPSC-derived glial models to study neuroinflammation // Journal of Neuroinflammation. — 2023). — Vol. 20. — P. 231. — DOI: https://doi.org/10.1186/s12974-023-02922-1.
6. Maeda T, Takahashi M. iPSC-RPE in Retinal Degeneration: Recent Advancements and Future Perspectives. Cold Spring Harb Perspect Med. 2023 Aug 1;13(8):a041308. doi: 10.1101/cshperspect.a041308. PMID: 36690464; PMCID: PMC10411862.
7. Takagi S, Mandai M, Gocho K, Hirami Y, Yamamoto M, Fujihara M, Sugita S, Kurimoto Y, Takahashi M. Evaluation of Transplanted Autologous Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Retinal Pigment Epithelium in Exudative Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmol Retina. 2019 Oct;3(10):850-859. doi: 10.1016/j.oret.2019.04.021. Epub 2019 Apr 26. PMID: 31248784.
8. Future vision // Nature. — 2017. — Vol. 544. — P. 5. — DOI: https://doi.org/10.1038/nature.2017.21757 (дата обращения: 23.07.2025). (дата обращения: 23.07.2025).
9. The World’s First Allogeneic iPS‑derived Retina Cell Transplant [Электронный ресурс] // Japan Agency for Medical Research and Development (AMED). — URL: https://www.amed.go.jp/en/seika/fy2018-05.html (дата обращения: 23.07.2025).
10. Neumayer G, Torkelson JL, Li S, McCarthy K, Zhen HH, Vangipuram M, Mader MM, Gebeyehu G, Jaouni TM, Jacków-Malinowska J, Rami A, Hansen C, Guo Z, Gaddam S, Tate KM, Pappalardo A, Li L, Chow GM, Roy KR, Nguyen TM, Tanabe K, McGrath PS, Cramer A, Bruckner A, Bilousova G, Roop D, Tang JY, Christiano A, Steinmetz LM, Wernig M, Oro AE. A scalable and cGMP-compatible autologous organotypic cell therapy for Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Nat Commun. 2024 Jul 11;15(1):5834. doi: 10.1038/s41467-024-49400-z. PMID: 38992003; PMCID: PMC11239819.
11. Nagano, H., Mizuno, N., Sato, H. et al. Skin graft with dermis and appendages generated in vivo by cell competition. Nat Commun 15, 3366 (2024)
12. Neumayer, G., Torkelson, J.L., Li, S. et al. A scalable and cGMP-compatible autologous organotypic cell therapy for Dystrophic Epidermolysis Bullosa. Nat Commun 15, 5834 (2024).
13. Vo QD, Nakamura K, Saito Y, Iida T, Yoshida M, Amioka N, Akagi S, Miyoshi T, Yuasa S. iPSC-Derived Biological Pacemaker-From Bench to Bedside. Cells. 2024 Dec 11;13(24):2045. doi: 10.3390/cells13242045. PMID: 39768137; PMCID: PMC11674228.
14. Hnatiuk AP, Briganti F, Staudt DW, Mercola M. Human iPSC modeling of heart disease for drug development. Cell Chem Biol. 2021 Mar 18;28(3):271-282. doi: 10.1016/j.chembiol.2021.02.016. PMID: 33740432; PMCID: PMC8054828
15. Sun B., Wang L., Guo W., Chen S., Ma Y., Wang D. et al. New treatment methods for myocardial infarction // Frontiers in Cardiovascular Medicine. — 2023. — Vol. 10:1251669. — DOI: https://doi.org/10.3389/fcvm.2023.1251669
16. Wei H., Wang C., Guo R., Takahashi K., Naruse K. Development of a model of ischemic heart disease using cardiomyocytes differentiated from human induced pluripotent stem cells // Biochemical and Biophysical Research Communications. — 2019. — Vol. 520, Issue 3. — P. 600–605. — DOI: https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.09.119 .
17. Vo QD, Nakamura K, Saito Y, Iida T, Yoshida M, Amioka N, Akagi S, Miyoshi T, Yuasa S. iPSC-Derived Biological Pacemaker-From Bench to Bedside. Cells. 2024 Dec 11;13(24):2045. doi: 10.3390/cells13242045. PMID: 39768137; PMCID: PMC11674228.
18. de Jongh, D., Massey, E.K., the VANGUARD consortium. et al. Organoids: a systematic review of ethical issues. Stem Cell Res Ther 13, 337 (2022)
19. Lee N. Scientists grow human liver from stem cells, hope to relieve transplant woes // Engadget. 4 July 2013. — URL: https://www.engadget.com/2013-07-04-stem-cells-used-to-create-human-liver.html?_fsig=4MzSjTS6.6OOnKFgGNyWpQ—~%7EA (дата обращения: 1 сентября 2025).
20. Zhao, D., Lei, W. & Hu, S. Cardiac organoid — a promising perspective of preclinical model. Stem Cell Res Ther 12, 272 (2021)
21. Yang, H., Yang, Y., Kiskin, F.N. et al. Recent advances in regulating the proliferation or maturation of human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes. Stem Cell Res Ther 14, 228 (2023)
22. Австралийские ученые вырастили почки из стволовых клеток [Электронный ресурс] // Vademecum. — 09.10.2015. — URL: https://vademec.ru/news/2015/10/09/avstraliyskie_uchenye_vyrastili_pochki_iz_stvolovykh_kletok/ (дата обращения: 23.07.2025).
23. Takasato, M., Er, P., Chiu, H. et al. Kidney organoids from human iPS cells contain multiple lineages and model human nephrogenesis. Nature 526, 564–568 (2015)
24. Xu, H., Lyu, X., Yi, M. et al. Organoid technology and applications in cancer research. J Hematol Oncol 11, 116 (2018)
25. New York Stem Cell Foundation. «New method adds missing functionality to brain organoids.» ScienceDaily. ScienceDaily, 26 July 2018
26. Unraveling Timothy syndrome: new science in human brain development [Электронный ресурс] // Wu Tsai Neurosciences Institute, Stanford University. — URL: https://neuroscience.stanford.edu/news/unraveling-timothy-syndrome-new-science-human-brain-development (дата обращения: 23.07.2025).
27. Scientists have used cells from fluid drawn during pregnancy to grow mini lungs and other organs [Электронный ресурс] // The Seattle Times. — URL: https://www.seattletimes.com/seattle-news/health/scientists-have-used-cells-from-fluid-drawn-during-pregnancy-to-grow-mini-lungs-and-other-organs/ (дата обращения: 23.07.2025).
28. Pereira A., Diwakar J., Masserdotti G., Beşkardeş S., Götz M., et al. Direct neuronal reprogramming of mouse astrocytes is associated with multiscale epigenome remodeling and requires Yy1 // Nature Neuroscience. — 2024. — July. — DOI: 10.1038/s41593-024-01677-5.
29. Grath, A., Dai, G. Direct cell reprogramming for tissue engineering and regenerative medicine. J Biol Eng 13, 14 (2019)
30. Mouse tail cells converted into brain cells at Stanford [Электронный ресурс] // The Seattle Times. — URL: https://www.seattletimes.com/nation-world/mouse-tail-cells-converted-into-brain-cells-at-stanford/ (дата обращения: 23.07.2025).
31. Caiazzo M, Giannelli S, Valente P, Lignani G, Carissimo A, Sessa A, Colasante G, Bartolomeo R, Massimino L, Ferroni S, Settembre C, Benfenati F, Broccoli V. Direct conversion of fibroblasts into functional astrocytes by defined transcription factors. Stem Cell Reports. 2015 Jan 13;4(1):25-36. doi: 10.1016/j.stemcr.2014.12.002.
32. Ma Y, Xie H, Du X, Wang L, Jin X, Zhang Q, Han Y, Sun S, Wang L, Li X, Zhang C, Wang M, Li C, Xu J, Huang Z, Wang X, Chai Z, Deng H. In vivo chemical reprogramming of astrocytes into neurons. Cell Discov. 2021 Mar 2;7(1):12.
33. И все-таки они восстанавливаются: выявлен механизм «воскрешения» нейронов [Электронный ресурс] // Наука ТВ. — URL: https://naukatv.ru/news/i_vsetaki_oni_vosstanavlivayutsya_vyyavlen_mekhanizm_voskresheniya_nejronov (дата обращения: 23.07.2025).