Рандомизированное открытое исследование фазы II (MARIPOSA) – сравнение различных доз тоцилизумаба

В клиническом исследовании фазы II (MARIPOSA) изучались фармакокинетика, фармакодинамика, безопасность и эффективность внутривенного введения тоцилизумаба в дозах 4 и 8 мг/кг в сочетании со стандартной терапией у госпитализированных пациентов с пневмонией при COVID-19 средней и тяжелой степени.¹

В исследование вошли пациенты в возрасте ≥18 лет, госпитализированные с пневмонией при COVID-19, средней и тяжелой степени, подтвержденной инфекцией вирусом (SARS-CoV-2) – положительной полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) (в течение 7 дней до рандомизации) и подтвержденной рентгенографией грудной клетки или компьютерной томографией.

Распределение пациентов

Тяжелая пневмония COVID-19 была определена у больных с насыщением крови кислородом ≤93% или отношением парциального давления кислорода к фракции вдыхаемого кислорода <300 мм рт.ст. Пациенты с умеренной пневмонией не испытывали потребность в кислороде, аналогичную тяжелой пневмонии, но имели признаки воспаления, на что указывали уровни С-реактивного белка (СРБ), в 2 раза превышающие верхнюю границу нормы (ВГН). Все пациенты получали стандартное лечение в соответствии с местной практикой, которое могло включать противовирусную терапию, низкие дозы кортикостероидов и поддерживающую терапию. Из исследования были исключены пациенты, которые находились на инвазивной вентиляции > 24 часов, на ЭКМО, в шоке или с полиорганной недостаточностью, требующие лечения в отделении интенсивной терапии.

Фармакокинетическая популяция включала 49 пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 4 мг/кг, и 47 пациентов, получавших тоцилизумаб в дозе 8 мг/кг. Концентрации тоцилизумаба в сыворотке достигали максимума после окончания каждой инфузии, а затем снижались; профили концентрация-время у пациентов, получивших две дозы тоцилизумаба по 4 мг/кг, были аналогичны таковым у пациентов, получивших одну дозу 8 мг/кг.

В целом, 39 пациентов (79,6%) в группе 4 мг/кг и 38 пациентов (79,2%) в группе 8 мг/кг были выписаны или готовы к выписке к 28 дню, согласно больничным записям. При анализе времени до выписки из больницы по конкретным причинам отношение рисков (ОР) для выписки из больницы было в пользу группы, получавшей 8 мг/кг (ОР, 0,876 [95% доверительный интервал {ДИ}, 0,55–1,40]).

Результаты

Смертность на 28-й день была выше в группе 4 и ниже 8 мг/кг (7 пациентов [14,3%] против 5 [10,4%] соответственно); взвешенная разница между группами лечения составила -4,5% (95% ДИ, от -18,2% до 9,2%). Ни одна из подгрупп не показала четкой разницы между двумя группами лечения в отношении шансов смертности на 28-й день.

Результаты

Нежелательные явления (НЯ) на 60-й день наблюдались у 57,1% пациентов в группе 4 мг/кг и у 45,8% в группе 8 мг/кг. О серьезных НЯ сообщалось у 30,6% и 25,0% пациентов в группах 4 и 8 мг/кг соответственно. Восемь пациентов (16,3%) в группе 4 мг/кг и 6 (12,5%) в группе 8 мг/кг умерли. Инфекции были наиболее частыми НЯ. В группе, получавшей дозу 4 мг/кг, 10 инфекций после лечения наблюдались у 8 пациентов (16,3%); в группе 8 мг/кг 6 инфекций после лечения наблюдались у 5 пациентов (10,4%).

В этом рандомизированном клиническом исследовании госпитализированных пациентов с пневмонией средней и тяжелой степени, получивших 1-2 кратно тоцилизумаб в дозе 4 или 8 мг/кг, фармакокинетические оценки показали ожидаемые дозозависимые эффекты и не выявили четких различий между 2 режимами дозирования. Показатели безопасности были сопоставимы между группами, новых сигналов безопасности не было выявлено. Результаты эффективности не могут дать однозначную рекомендацию для низкой дозы тоцилизумаба у пациентов со средней и тяжелой степени пневмонией, вызванной COVID-19.¹