Метаанализ смертности у госпитализированных пациентов с COVID-19 (n = 10 930) – основание для включения ингибиторов ИЛ-6 в рекомендации ВОЗ

С целью удовлетворения потребности в надежных данных об эффективности различных методов лечения, Рабочая группа Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по быстрой оценке доказательств для терапии COVID-19 (REACT) разработала проспективный протокол метаанализа для блокаторов рецептора ИЛ-6 антагонистов у пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19.¹

Цели проспективного метаанализа рандомизированных исследований антагонистов интерлейкина-6 при COVID-19

Аналогичный подход был использован для оценки применения кортикостероидов у пациентов с COVID-19.¹

Методы, конечные точки и сравнительный анализ

ЭКМО, экстракорпоральная мембранная оксигенация; ИВЛ, искусственная вентиляция легких; ЗПТ, заместительная почечная терапия
* это наиболее важная вторичная конечная точка, для которой были собраны данные по всем подгруппам
† обозначает получение препаратов, повышающих кровяное давление
‡ самая важная конечная точка по безопасности
§ за исключением пациентов с зависимостью от диализа или с ≥III стадией хронической болезни почек
II у получавших ИВЛ при рандомизации, для умерших пациентов длительность указывалась как 28 дней

Всего было включено 27 исследований с участием 10930 пациентов (средний возраст 61 год [диапазон 52-68 лет]; 3560 [33%] женщин).¹

Обзор РКИ, включенных в анализ

К 28 дню было зарегистрировано 1407 смертей среди 6449 пациентов, рандомизированных по антагонистам ИЛ-6, и 1158 смертей среди 4481 пациентов, рандомизированных на обычную терапию или плацебо (суммарное отношение шансов (ОШ) 0,86 [95% ДИ 0,79–0,95]; р = 0,003). Это соответствует абсолютному риску смерти 22% для антагонистов ИЛ-6 по сравнению с предполагаемым риском смерти 25% для обычного лечения или плацебо. Соответствующие суммарные ОШ составили 0,83 (95% ДИ, 0,74–0,92; P <0,001) для тоцилизумаба и 1,08 (95% ДИ, 0,86–1,36; P = 0,52) для сарилумаба.¹

Результаты — первичные и основные вторичные конечные точки

Для сравнения, предполагаемое снижение риска смертности составило 8 % (32 % в сравнении с 40%; ОШ 0,66) в метаанализе ВОЗ кортикостероидов по сравнению со стандартным лечением/плацебо.

Суммарные ОШ связи со смертностью по сравнению с обычным лечением или плацебо у пациентов, получавших кортикостероиды, составили 0,77 (95% ДИ, 0,68–0,87) для тоцилизумаба и 0,92 (95% ДИ, 0,61–1,38) для сарилумаба. ОШ для ассоциации с прогрессированием до ИВЛ или смертью по сравнению с обычным лечением или плацебо составляли 0,77 (95% ДИ, 0,70-0,85) для всех антагонистов ИЛ-6, 0,74 (95% ДИ, 0,66-0,82) для тоцилизумаба и 1,00 (95% ДИ 0,74–1,34) для сарилумаба. Вторичные инфекции через 28 дней возникли у 21,9% пациентов, получавших антагонисты ИЛ-6, по сравнению с 17,6% пациентов, получавших обычную помощь или плацебо (ОШ, учитывая размеры пробной выборки, 0,99; 95% ДИ, 0,85–1,16).¹

Метаанализ смертности при применении тоцилизумаба

Систематический анализ литературы был проведен для ответа на следующие вопросы:

• Снижает ли терапия антагонистами рецептора интерлейкина 6 (ИЛ-6) смертность у пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) по сравнению с пациентами, не получавшими антагонисты рецептора ИЛ-6?
• Существует ли повышенный риск побочных эффектов у пациентов с COVID-19, получавших антагонисты рецептора ИЛ-6 (рецептора), по сравнению с пациентами, не получавшими лечения антагонистами ИЛ-6 (рецептора)?²

Метаанализ смертности – методика

Таким образом, смертность пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб, была на 12% ниже, чем у пациентов с COVID-19, которые не получали тоцилизумаб. NNT составляло 11, что позволяет предположить, что на каждые 11 (тяжелых) пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб, предотвращается 1 смерть NNT (number needed to treat) – число больных, которых необходимо лечить, показывает среднее число пациентов, которых необходимо лечить, чтобы достичь определенного благоприятного исхода или предотвратить один неблагоприятный исход, в сравнении с контрольной группой.).²

Метаанализ смертности - результаты

В этом проспективном метаанализе клинических исследований пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, введение антагонистов рецептора ИЛ-6 было связано с более низкой 28-дневной смертностью от всех причин по сравнению с обычным лечением или плацебо.²

Метаанализ эффективности различных методов лечения новой (novel) nCOV-2019

В метаанализ эффективности различных методов лечения nCOV-2019 были включены 50 статей с описанием 35 клинических исследований с общим числом 9170 пациентов с COVID-19, получавших противовирусные средства и тоцилизумаб.³

Поиск литературы проводился до 29 июня 2020 г. в базах данных библиотек PubMed, Google Scholar, Cochrane. Для объединения результатов использовались относительный риск (ОР) или стандартизированная средняя разница (ССР) вместе с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).³

Эффективность различных методов лечения nCOV-2019: Систематический обзор и метаанализ

Таким образом, лопинавир-ритонавир, ремдесивир и тоцилизумаб могут иметь некоторые преимущества, в то время как введение гидроксихлорохина может нанести вред пациентам с nCOV-2019. Результаты предстоящих крупных клинических исследований могут дополнительно прояснить роль этих препаратов.³

Метаанализ эффективности тоцилизумаба при COVID-19

Систематический обзор и метаанализ были проведены в соответствии с рекомендациями «Предпочтительные элементы отчетности для систематических обзоров и метаанализов» (PRISMA). Поиск литературы был проведен с 1 января 2020 г. по 23 июля 2020 г. в следующих базах данных: PubMed/MEDLINE, Embase, LitCOVID, WHO COVID, Cochrane и Web of Science. Используя стратегию поиска, в общей сложности было найдено 412 уникальных статей.⁴

В метаанализ эффективности Актемра® были включены 23 исследования с общим числом 6279 пациентов, которые соответствовали следующим критериям: пациенты с COVID-19, терапия тоцилизумабом против контроля, полный текст статьи.⁴

Метаанализ эффективности – методика

РР является важным показателем, поскольку он представляет абсолютное снижение риска, что может быть полезно при расчете количества пациентов, нуждающихся в лечении (NNT). NNT для общей смертности и потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) составляло 8,3 и 9,1 соответственно для пациентов с тяжелой формой COVID-19. После анализа подгрупп для исследований, которые включали только тяжелых пациентов, результаты продемонстрировали повышенную значимость с точки зрения общей смертности (разница рисков, РР: -0,12; p < 0,01) и потребности в ИВЛ (РР: -0,11; p = 0,01).⁴

Общие результаты и результаты у тяжелых пациентов

Таким образом, смертность пациентов с COVID-19, получавших тоцилизумаб, была ниже, чем у пациентов с COVID-19, которые не получали тоцилизумаб, как в общей когорте пациентов, так в группе пациентов с тяжелым течением заболевания.⁴

Метаанализ эффективности тоцилизумаба при тяжелой COVID-19

Метаанализ с включением 2120 пациентов с тяжелой формой COVID-19 объединил результаты 13 исследований, из которых 674 (31,8%) больных получали тоцилизумаб и 1446 (68,2%) пациенты составили контрольную группу. Анализ обобщенных данных показал снижение смертности при применении тоцилизумаба по сравнению с контрольной группой (отношение шансов, ОШ = 0,42, 95% ДИ = 0,26-0,69, р-значение = 0,0005, индекс I2 = 55%).⁵

Метаанализ потенциальных мер против COVID-19

В метаанализ эффективности потенциальных мер против COVID-19 были включены 26 исследований с общим числом 3263 пациентов с COVID-19, в том числе получавшие любые препараты, противовирусные средства и тоцилизумаб.⁶

Есть ли какие-либо потенциальные меры против COVID-19? Систематический обзор и метаанализ

Таким образом, все включенные вмешательства значительно снизили смертность и усилили клинические улучшения, не влияя на отрицательную конверсию и потребность в ИВЛ. Особенно благоприятные результаты показали иммуномодуляторы и плазмотерапия.⁶