Проблемы смены терапии у пациентов с 5q-ассоциированной спинальной мышечной атрофией

5q-ассоциированная спинальная мышечная атрофия (СМА) – тяжелое аутосомно-рецессивное нервно-мышечное заболевание, характеризующееся прогрессирующими вялыми парезами и нейрогенной атрофией мышц вследствие дегенерации a-мотонейронов передних рогов спинного мозга¹. Спинальная мышечная атрофия имеет широкий спектр клинических проявлений – от летальной врожденной (0-й тип) и тяжелой младенческой (1-й тип) форм заболевания до “промежуточной” формы (2-й тип) и более мягких поздних фенотипов с дебютом в детском/подростковом и взрослом возрасте (3-й и 4-й типы)^2,3. Скорость прогрессирования заболевания весьма вариабельна при разных типах СМА⁴.

Терапевтические подходы к лечению СМА претерпели кардинальные изменения с появлением болезнь-модифицирующих препаратов (патогенетическая терапия), что коренным образом изменило прогноз для больных⁵. Данные методы лечения значительно улучшили показатели выживаемости и динамики двигательных функций, обеспечив результаты, которые ранее были недостижимы при использовании только поддерживающей терапии⁵. Исторически первым болезнь-модифицирующим препаратом для лечения СМА стал нусинерсен^6–8. Этот антисмысловой олигонуклеотид, который вводят интратекально, был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) в мае 2017 г.⁸. Решение было принято на основе убедительных результатов, полученных в ходе международных клинических исследований ENDEAR и CHERISH^6–8. Далее последовало одобрение онасемногена абепарвовека – препарата внутривенной генозаместительной терапии, которая первоначально получила условное разрешение EMA в мае 2020 г. и полное одобрение в мае 2022 г. на основании данных клинических исследований START и STR1VE^9–12. Сравнительно недавно, в марте 2021 г., был одобрен модификатор сплайсинга рисдиплам, препарат для перорального приема с системным действием (неинвазивная патогенетическая терапия), после того как были продемонстрированы его эффективность и благоприятный профиль безопасности в ходе международных клинических исследований FIREFISH и SUNFISH, в том числе с участием российских пациентов^13–15. С появлением множества терапевтических вариантов возможность перехода/перевода с одного метода лечения на другой (смена терапии) стала важным фактором, который необходимо учитывать при лечении СМА.

Возможные сценарии перевода пациента с СМА с одного метода патогенетической терапии на другой предполагают следующие варианты:

• перевод пациента с терапии нусинерсеном на терапию рисдипламом;
• перевод пациента с терапии нусинерсеном на терапию препаратом онасемноген абепарвовек;
• перевод пациента с терапии рисдипламом на терапию препаратом онасемноген абепарвовек;
• перевод пациента с терапии рисдипламом на терапию нусинерсеном.

Показания к смене терапии включают субоптимальный клинический ответ; на практике такое решение нередко определяется удобством применения, трудностями введения и/или развитием нежелательных явлений^16–18. Отдельно следует выделить технические ограничения интратекального введения нусинерсена (тяжелый сколиоз, деформации позвоночника, состояние после корректирующего хирургического лечения), когда доступ к поясничному отделу позвоночника ограничен либо невозможен^16–18. Вместе с тем, несмотря на растущую клиническую значимость смены терапии при СМА, реальные данные попрежнему ограниченны¹⁹. Понимание медицинских вопросов, касающихся эффективности, безопасности и долгосрочных результатов перехода между препаратами для патогенетической терапии СМА, а также соответствующих юридических аспектов имеет важное значение для оптимизации помощи пациентам. С целью разработки предложений по данному вопросу нами был проведен анализ литературы, связанной с переводом пациентов с СМА с одного метода патогенетической терапии на другой.

Обзор литературы по вопросу смены терапии пациентам с СМА

В настоящее время количество опубликованной информации по данной проблеме весьма ограниченно.

В систематическом обзоре A. Belančić et al. обобщены имеющиеся данные о смене болезнь-модифицирующей терапии при СМА; акцент сделан на клинической эффективности и практических последствиях для поддержки клинических решений в условиях быстрого развития систем оказания медицинской помощи пациентам с СМА в разных странах²⁰. В этот систематический обзор включены исследования и отчеты о данных реальной клинической практики, описывающие пациентов с генетически подтвержденной СМА, которым была проведена смена болезнь-модифицирующего препарата²⁰. По результатам проведенного систематического обзора сделан вывод, что смена терапии в основном сопровождалась сохранением исходного уровня моторных функций, по отдельным шкалам отмечались небольшие улучшения по ряду показателей, тогда как потребность в вентиляционной и нутритивной поддержке, как правило, оставалась неизменной²⁰. При этом авторы подчеркивают ограниченность стандартизированных и долгосрочных данных²⁰.

Ряд исследований были посвящены переходу с нусинерсена на рисдиплам, среди причин которого отмечались субоптимальная либо утраченная эффективность, развитие нежелательных явлений, трудности интратекального введения, ожидание дополнительного клинического эффекта, соображения удобства применения и предпочтения пациента/родителей/лиц, осуществляющих уход^19,21–23. Показано, что переход с нусинерсена на рисдиплам у пациентов с СМА в целом сопровождался минимальными изменениями показателей моторной функции. Исследования, в которых оценивались показатели шкал CHOP-INTEND, HFMSE, RULM, MFM-32 и GRO, продемонстрировали только незначительные (в основном статистически незначимые) изменения показателей оценки в течение 6–24 мес^19,21–23. Результаты оценки функций дыхания варьировали – переход на рисдиплам в ряде наблюдений был ассоциирован с повышением пиковой скорости кашля (+80,09 л/мин) и объема форсированного выдоха (+0,24 л) через 24 мес, однако в некоторых случаях увеличивалась потребность в неинвазивной искусственной вентиляции легких (НИВЛ)^19,21–23. В ограниченном числе наблюдений фиксировали улучшение статуса питания – 2 пациента перешли на частичное/полное пероральное питание после смены терапии на рисдиплам.

В работе A. Belančić et al. изучались эффективность и профиль безопасности рисдиплама в когорте детей и взрослых с СМА, перешедших с нусинерсена на рисдиплам, в условиях реальной клинической практики¹⁹. Был проведен ретроспективный и анонимный сбор демографических и клинических данных хорватских пациентов с СМА, перешедших с нусинерсена на рисдиплам, при этом информация была получена из базы данных и документации Хорватского фонда медицинского страхования¹⁹. Всего в исследование вошло 17 пациентов (58,9% женщин), средний возраст составил 12,75 (3,0–44,5) года. За 1 год наблюдения после перехода с нусинерсена на рисдиплам у пациентов отмечалось увеличение суммы баллов при оценке двигательных функций – при СМА 1-го типа (+1,0 балл по шкале CHOP INTEND; p = 0,067), у детей с СМА 3-го типа (+0,7 балла по шкале HFMSE; p = 0,897) и у взрослых с СМА 3-го типа (+0,8 балла по шкале RHS; p = 0,463), что свидетельствовало о функциональной стабильности¹⁹. Не было зафиксировано случаев ухудшения дыхательной функции, проблем с питанием или летальных исходов, не выявлено также новых угроз безопасности¹⁹. В ретроспективном исследовании, проведенном C.E. Bekircan-Kurt et al., после перехода с нусинерсена на рисдиплам авторы оценивали моторные, легочные и бульбарные функции до начала терапии и через 2 года после приема как нусинерсена, так и рисдиплама у 44 пациентов (11 – с СМА 1-го типа, 25 – со 2-м типом и 8 – с 3-м типом заболевания)²³. Было показано, что после начала терапии нусинерсеном у пациентов наблюдалось улучшение моторной функции, особенно заметное на 1-м году, после переключения на рисдиплам моторные функции оставались в целом стабильными²³. В обеих группах у некоторых пациентов возникла необходимость в ночной НИВЛ, при этом пиковый объем выдоха при кашле значительно улучшился именно в группе рисдиплама²³. У некоторых пациентов отмечалось улучшение бульбарных функций: 1 пациент из группы нусинерсена смог частично принимать пищу через рот, а в группе рисдиплама 2 пациента достигли частичного перорального питания, а 2 – полного²³. Таким образом, в данном исследовании показано, что при переходе с нусинерсена на рисдиплам отмечается улучшение бульбарных и дыхательных функций²³.

Смена терапии при СМА исследовалась как в реальной клинической практике, так и в крупных международных клинических исследованиях. Последние включали гетерогенные по возрасту и тяжести когорты, в том числе с выраженными двигательными нарушениями на момент включения, что повышает внешнюю валидность и возможность экстраполирования результатов на реальную клиническую популяцию пациентов с СМА²². Примером является международное открытое клиническое исследование JEWELFISH (NCT03032172), в котором изучались безопасность, переносимость, фармакокинетика и взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой рисдиплама у 174 пациентов с подтвержденным диагнозом 5q-ассоциированной СМА, переведенных на неинвазивную патогенетическую терапию рисдипламом и ранее получавших лечение нусинерсеном (n = 76), онасемногеном абепарвовеком (n = 14) олесоксимом (n = 71) или участвовавших в исследовании MOONFISH (NCT02240355) и в его рамках получавших лечение модификатором сплайсинга RG7800 (n = 13)²². Наиболее частым нежелательным явлением (НЯ) было повышение температуры тела выше нормальных значений (42 пациента, 24%), а наиболее частым серьезным НЯ (СНЯ) была пневмония (5 пациентов, 3%). Частота НЯ и СНЯ снизилась более чем на 50% с 1-го по 2-й год лечения, при этом не было зарегистрировано никаких связанных с рисдипламом НЯ, которые привели бы к прекращению лечения²². Отмечено, что на фоне приема рисдиплама наблюдалось увеличение уровня белка выживаемости моторных нейронов в крови, которое сохранялось в течение 24 мес. лечения независимо от предыдущего применявшегося препарата, а промежуточные поисковые показатели эффективности продемонстрировали общую стабилизацию двигательной функции (средней общей суммы баллов по шкалам MFM-32, RULM и HFMSE) у пациентов, которые перешли на рисдиплам. При этом профиль безопасности рисдиплама в исследовании JEWELFISH соответствовал результатам предыдущих клинических исследований рисдиплама у пациентов, ранее не получавших лечения²². Результаты исследования JEWELFISH указывают на благоприятный профиль безопасности у пациентов с СМА при переходе на неинвазивную патогенетическую терапию рисдипламом²².

Анализ литературы указывает на то, что переход с нусинерсена на рисдиплам у пациентов с СМА в целом безопасен^19–24. В исследовании Y. Yan еt al. с участием 15 детей (8 мальчиков и 7 девочек), перешедших на рисдиплам в течение 90-дневного периода выведения нусинерсена (медиана количества ранее полученных доз нусинерсена составила 8 (6–17), а медиана возраста при первом лечении рисдипламом – 4,3 (1,9–11,2) года), НЯ наблюдались у 4 пациентов (27%) в виде повышения температуры тела, пневмонии, рвоты и появления сыпи, при этом не было выявлено НЯ, непосредственно ассоциированных с переходом на терапию рисдипламом²⁴. Таким образом, переход на рисдиплам в течение 90 дней после введения последней дозы нусинерсена был хорошо переносим, без каких-либо признаков и угроз безопасности для пациентов со СМА²⁴. После перехода на новый препарат следует уделять внимание желудочно-кишечным симптомам и кожным реакциям, которые чаще встречаются при применении рисдиплама, чем нусинерсена, однако, по данным исследований и наблюдений реальной клинической практики, рисдиплам обычно характеризуется благоприятным профилем безопасности^24,25.

Переход с нусинерсена или рисдиплама на онасемноген абепарвовек в целом также не сопряжен с какими-либо серьезными проблемами безопасности, однако имеющиеся данные ограниченны, в том числе по возрастным показателям пациентов^21,26. В 1 случае перехода пациента с СМА 1-го типа с рисдиплама на онасемноген абепарвовек было отмечено повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения, которые нивелировались в течение 3 мес при лечении преднизолоном, при этом долгосрочных осложнений не наблюдалось²⁶. Частые побочные эффекты после перехода на другой препарат, такие как лихорадка и рвота, соответствовали известным побочным эффектам препарата онасемноген абепарвовек и были временными²⁶. Что касается перехода с нусинерсена на онасемноген абепарвовек, исследования реальной клинической практики показывают наличие НЯ, включая повышение температуры тела, диарею и рвоту, которые соответствуют известным данным для препарата онасемноген абепарвовек²⁷. Кроме того, в исследовании I. Bitetti et al. у ряда пациентов наблюдалась гепатотоксичность с кратковременными симптомами, но они нивелировались в течение 3 мес., в то время как тромбоцитопения и кардиальные побочные эффекты встречались редко²⁷. В указанном исследовании оценивались клиническая эффективность и переносимость генозаместительной терапии с использованием онасемногена абепарвовека в течение 3 мес. у 9 пациентов с СМА 1-го типа в возрасте от 1,7 до 48 мес., из которых 7 пациентов получали стабильную дозу нусинерсена (т.е. получили все 4 нагрузочные дозы нусинерсена до введения препарата онасемноген абепарвовек)²⁷. Показано, что у 7 пациентов, получавших стабильную дозу нусинерсена, медиана исходного балла по CHOP-INTEND значительно увеличилась во время лечения нусинерсеном (p = 0,018), а также через 3 мес после перехода на онасемноген абепарвовек (p = 0,0467)²⁷. При этом 2 пациента плохо реагировали на нусинерсен, но у них отмечалось наибольшее увеличение количества баллов по сравнению с исходным по шкале CHOP-INTEND через 1 и 3 мес. после применения препарата онасемноген абепарвовек²⁷. Отмечено, что неизвестных НЯ не наблюдалось, однако у 1 пациента через 1 нед. после введения онасемногена абепарвовека развилась умеренная/тяжелая тромбоцитопения, которая купировалась после лечения²⁷. Полученные данные указывают на возможность изменения динамики состояния по шкале CHOP-INTEND у пациентов, плохо реагирующих на нусинерсен, после перехода на терапию онасемногеном абепарвовеком; авторы отмечают, что возраст пациента на момент начала лечения может влиять на реакцию на препарат онасемноген абепарвовек²⁷.

Еще одна работа представляет собой ретроспективное одноцентровое исследование, в котором оценивали моторные функции и профиль безопасности у 40 детей с СМА (средний возраст 18 (5–107) мес.; средняя масса тела 10,2 (6,0–13,8) кг; 60% девочек), получавших онасемноген абепарвовек после первоначальной терапии нусинерсеном (n = 38) или рисдипламом (n = 2)²⁸. Было показано, что через 6 мес. после введения онасемногена абепарвовека медиана суммы баллов по шкале CHOP-INTEND увеличилась с 27 (диапазон 18–55) до 37 (диапазон 20–61), а по шкале HFMSE – с 30 (диапазон 18–56) до 36 (диапазон 26–63) (p < 0,0001), также отмечалось клинически значимое улучшение у 67,5% пациентов через 1 мес. и у 95,0% через 6 мес²⁸. Все пациенты испытывали преходящую лихорадку, рвоту, и у всех был повышенный уровень печеночных ферментов, тромбоцитопения наблюдалась у 32,5%, при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромботической микроангиопатии или полиорганной недостаточности²⁸. Эти результаты указывают, что переход на онасемноген абепарвовек после предшествующей терапии нусинерсеном/рисдипламом дает клинически значимое улучшение моторики (более скромное по сравнению с результатами, полученными при лечении препаратом онасемноген абепарвовек у младенцев) и приемлемый профиль безопасности²⁸. Можно отметить, что смена терапии при СМА в целом представляется безопасной, но для подтверждения долгосрочных рисков необходимы дополнительные исследования, в частности с более длительным периодом наблюдения в условиях реальной клинической практики.

Благодаря пероральному приему препарата пациенты с СМА часто предпочитают рисдиплам интратекальным введениям нусинерсена^29,30. Пероральный прием особенно ценен для тех пациентов, которые имеют проблемы с передвижением или для кого проведение люмбальных пункций затруднено^29,30. Это также снижает логистические проблемы и косвенные затраты, с которыми сталкиваются лица, осуществляющие уход (необходимость частых посещений врача и т.д.). Благодаря более плавному включению лечения в повседневную жизнь пациенты могут более активно участвовать в таких видах деятельности, как работа, путешествия и образование, тем самым улучшая общее качество жизни^29,30. Кроме того, психологический эффект от отсутствия стресса, связанного с повторными и нередко тяжело переносимыми люмбальными пункциями, сам по себе способствует улучшению самочувствия^29,30.

В продольном исследовании M. Gavriilaki et al. оценивались эффективность и безопасность неинвазивной патогенетической терапии рисдипламом у 14 взрослых пациентов с СМА (возраст 18–57 лет, 93% не получали ранее лечения) в течение 28,5 мес. (диапазон 6–30 мес.)²⁹. Результаты показали статистически значимое улучшение (p ≤ 0,05) по шкалам HFMSE (средняя разница 1,5 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,49–2,42)), RULM (средняя разница 1,6 (95% ДИ 0,54–2,73)), MFM-32 (средняя разница 2,7 (95% ДИ 1,52–3,93)), шкале Medical Research Council для верхних (средняя разница 3 (95% ДИ 0,8–5,2)) и нижних (средняя разница 1,7 (95% ДИ 0,1–3,3)) конечностей; при этом 82% пациентов достигли клинически значимого улучшения по крайней мере по одной шкале²⁹. В целом, клинически значимое улучшение наступало раньше у пациентов с СМА 3-го типа, а дыхательная функция оставалась стабильной с течением времени²⁹. Большинство пациентов (57%) не сообщали о каких-либо НЯ, и никто из пациентов не прекратил лечение, что указывает на высокий уровень приверженности²⁹. Таким образом, лечение рисдипламом в течение 30 мес. привело к общему клинически значимому улучшению у большинства взрослых пациентов с СМА 2-го и 3-го типов, а амбулаторное введение препарата и общее ведение пациентов оказались осуществимыми и безопасными²⁹. Исследование серии случаев, в котором оценивалось восприятие пациентов после перехода с нусинерсена на рисдиплам, показало, что большинство пациентов удовлетворены результатами перехода, причем основным фактором удовлетворенности является способ введения препарата³¹. В данном кросс-секционном наблюдательном исследовании с использованием качественных и количественных данных, собранных с помощью анкеты и анализа медицинских карт, была проведена оценка восприятия и опыта 8 взрослых пациентов с СМА и родителей 6 детей с СМА, которые ранее получали нусинерсен и перешли на рисдиплам³¹. Результаты исследования показали, что респонденты отметили улучшение физических функций при применении каждого из препаратов, при этом сообщалось о более низкой удовлетворенности методом введения нусинерсена интратекально по сравнению с рисдипламом, вводимым перорально; ни один из респондентов не сообщил о негативном общем впечатлении от любого из препаратов³¹. Большинство респондентов (78,6%) сообщили, что, по их мнению, переход с нусинерсена на рисдиплам был правильным решением³⁰.

Пациенты с нарушением глотания сталкиваются с особыми трудностями при приеме пероральных препаратов, включая риск аспирации^32,33. Для пациентов, которые не могут принимать лекарства перорально из-за трудностей с питанием, часто используются альтернативные методы, такие как введение препаратов через зонд для кормления^32,33. Исследования показали, что многие пероральные препараты, включая рисдиплам, можно безопасно вводить через зонд при правильной подготовке^32,33. Этот метод позволяет пациентам с тяжелыми нарушениями глотания получать пользу от терапии, изменяющей течение заболевания, без усугубления проблем, связанных с дисфагией^32,33. В целом, пероральная форма рисдиплама способствует длительному лечению, облегчая соблюдение режима терапии, что имеет решающее значение для такого хронического заболевания, как СМА.

Публикаций, специально оценивающих клинические исходы при переключении терапии с рисдиплама на нусинерсен, крайне мало. В многоцентровом наблюдении взрослых пациентов во Франции зарегистрировано 12 случаев смены терапии, из них один – переход с рисдиплама на нусинерсен, большинство же остальных переходов шло в обратном направлении, преимущественно из-за сложностей интратекального введения нусинерсена³⁴. В ретроспективном анализе страховых заявок США (86 пациентов, получавших терапию рисдипламом) 42 индивидуума ранее получали нусинерсен, 9 из них затем вернулись к использованию нусинерсена по данным последующего наблюдения; это документирует сам факт обратного перехода в реальной практике, хотя и без детальной оценки клинических исходов³⁵. Экспертная панель клиницистов США отмечала единичные возвраты к нусинерсену на фоне субъективного ухудшения самочувствия, утомляемости и/или ощущения утраты моторных функций во время терапии рисдипламом³⁶. В настоящее время проводится рандомизированное клиническое исследование ASCEND (NCT05067790), в котором изучается применение высоких доз нусинерсена у пациентов с поздним началом СМА, ранее получавших рисдиплам. Результаты исследования должны прояснить клиническую целесообразность подобной смены терапии³⁷.

Таким образом, проведенный анализ литературы по смене патогенетической терапии при СМА (преимущественно переход с нусинерсена на рисдиплам) свидетельствует о благоприятном профиле безопасности и преимущественной стабилизации клинического состояния; в отдельных исследованиях отмечен небольшой прирост объективных показателей клинического эффекта. Наиболее частые основания для смены терапии – субоптимальный/утраченный клинический ответ, НЯ и технические трудности интратекального введения препарата. Практически во всех публикациях отмечена необходимость длительного клинического наблюдения пациентов после смены терапии.

Отмечаются также немедицинские факторы, которые могут повлиять на решение специалиста о переводе пациента на другую терапию. Такое решение, например, может быть обусловлено экономическими причинами либо устойчивыми предпочтениями пациента/родителя/законного представителя, что при наличии потенциальных рисков может быть чревато ухудшением функционального состояния пациента с СМА. С позиций экспертов, переключение пациентов, страдающих СМА, с одного вида патогенетической терапии на другой по причинам немедицинского характера, т.е. при отсутствии медицинских показаний (немедицинское переключение), – это смена пациенту лекарственной терапии с устойчивым клиническим эффектом, соответствующей целям лечения согласно клиническим рекомендациям (в рамках различных международных непатентованных названий лекарственных средств), на другую лекарственную терапию по причинам, не связанным с возникновением клинической неэффективности, невозможностью или трудностями введения препарата либо развитием НЯ, которые могут привести к отмене или замене препарата. С юридической точки зрения важно, чтобы перевод пациента с одной терапии на другую по причинам немедицинского характера соответствовал нормативным актам, таким как Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ “Об обращении лекарственных средств” и Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ “Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации”. Пациенты с СМА должны быть полностью информированы о причинах и последствиях перевода на другую терапию, методах лечения, связанных рисках и возможных последствиях. Врачи обязаны предоставлять полную и точную информацию, чтобы пациенты могли принимать мотивированные решения о своем лечении (Федеральный закон от 21.11.2011 № 323-ФЗ, ст. 19, ст. 22). Необходимо обеспечивать получение добровольного информированного согласия пациента/родителей/законных представителей на изменение терапии.

С учетом изложенного, смена терапии у пациентов с СМА должна осуществляться по медицинским показаниям; немедицинское “переключение” метода патогенетической терапии допустимо лишь при наличии четких правовых оснований и при строгом соблюдении организационно-этических требований^38,39. Пациенты с СМА должны быть полностью информированы о причинах и возможных рисках смены терапии, а также обеспечены систематической поддержкой медицинских специалистов на всех этапах ее проведения. Такой подход, по мнению экспертов, способствует минимизации риска неблагоприятных последствий для здоровья пациентов с СМА и повышению качества оказываемой медицинской помощи. Проведенный обзор литературы и законодательных актов в отношении подхода к оказанию медицинской помощи позволяет экспертам сформулировать ряд предложений по вопросу смены терапии пациентам с СМА.

Предложения экспертов

1. Смена болезнь-модифицирующей терапии у пациентов с СМА должна проводиться при наличии медицинских показаний, на основе оценки соотношения ожидаемой пользы и риска для пациента и при соблюдении действующих правовых норм. Это снижает риск ятрогенного ухудшения, соответствует принципам доказательной медицины и правового регулирования медицинской помощи.
2. Обоснование смены терапии необходимо полно и прозрачно отражать в медицинской документации (показания, цели, рассматривавшиеся альтернативы, оценка соотношения риск–польза, план клинического мониторинга). Такой подход обеспечивает прослеживаемость клинических решений, преемственность ведения пациента, возможность проведения аудита и правовую защиту пациента и медицинской организации.
3. Немедицинская смена терапии не рекомендуется; если она инициируется по организационным/экономическим причинам, решение допускается лишь при наличии четких правовых оснований, при этом недопустимо ухудшение качества и доступности медицинской помощи. Подобный подход предотвращает необоснованную смену эффективного лечения и связанные с этим клинические риски, соответствует стандартам персонализированной терапии и этическим принципам оказания медицинской помощи.
4. Пациент/родители/законные представители должны быть надлежащим образом информированы о причинах смены терапии, альтернативных вариантах, ожидаемой эффективности и рисках; требуется получение добровольного информированного согласия и обеспечение систематической мультидисциплинарной поддержки на всех этапах. Это реализует принцип автономии пациента, повышает приверженность терапии и ее безопасность.
5. При смене терапии следует учитывать фармакокинетические периоды “отмывки” и избегать небезопасного перекрытия действия препаратов для патогенетической терапии СМА. Необходимо заранее определять план лабораторного и клинического мониторинга на переходный период, что минимизирует риски возможных лекарственных взаимодействий и диагностическую “интерференцию” при оценке эффективности и безопасности новой терапии.