По материалам Л.Г.Бабичева, И.В.Поддубная "Вызовы и перспективы 1-й линии терапии пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой" https://doi.org/10.26442/18151434.2023.2.202238
Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее частым (более 30% всех случаев) агрессивным типом неходжкинских лимфом. Углубленное изучение биологии и молекулярной генетики ДВККЛ привело к выявлению множества подтипов. Такая гетерогенность диктует важность диагностики редких (5–10%) и крайне агрессивных вариантов В-клеточных крупноклеточных лимфом с высокой степенью злокачественности (HGBL).
Наиболее частой является неспецифицированная ДВККЛ NOS (ДВККЛ без дополнительных уточнений, ДВККЛ БДУ). По клеточному происхождению, ДВККЛ NOS делится на подтип GCB из В-клеток герминального / зародышевого центра, ABC из активированных В-лимфоцитов и неклассифицированный U подтип. По результатам иммуногистохимии ДВККЛ NOS делят на GCB и non-GCB.
Диагностика ДВККЛ NOS включает биопсию опухолевой ткани, ее морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования, иммунофенотипирование и флуоресцентную гибридизацию in situ1,2. Иммуногистохимически важно выявление экспрессии CD19, CD20 и CD22, и дополнительных маркеров CD5, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, MYC, CD30, EBER и Ki67 [2]. До 30% случаев характеризуются двойной гиперэкспрессией (double expressor lymphoma, DEL) белков MYC (больше 40%) и BCL2 (>50%), которая ассоциируется с худшим прогнозом и отсутствием стандартов терапии. Кроме того, необходимо оценить риск метастазирования ДВККЛ в центральную нервную систему (ЦНС-IPI).
Стратификация пациентов, лежащая в основе выбора терапии
Ввиду высокой агрессивности, ДВККЛ является «заболеванием одного выстрела», когда приоритетным в лечении пациентов является достижение полной долгосрочной ремиссии в результате 1-й линии терапии.
Наиболее распространенным режимом терапии, применяемым сегодня в качестве 1-й линии при ДВККЛ NOS, является
По причине неутешительного прогноза при рецидивирующей рефрактерной ДВККЛ выявление первичных пациентов с высоким риском заболевания, у которых режим
DEL – Double expressor лимфома; IPI - International Prognostic Index, Международный прогностический индекс; HGBL - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности; ДВККЛ - Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
1.Maurer MJ, et al. J Clin Oncol 2014;32:1066–73; 2.Sarkozy C & Sehn LH. Best Pract Res Clin Haematol 2018;31:209–16; 3. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Вызовы и перспективы 1-й линии терапии пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой. Современная Онкология. 2023;25(2):178–184. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.202238
Поиски нового стандарта 1-й линии терапии пациентов с высоким риском прогрессирования ДВККЛ
Неудовлетворенность результатами терапии R-CHOP стимулировала поиск возможностей улучшения исходов 1-й линии терапии ДВКЛ. На протяжении последних 20 лет в крупных рандомизированных клинических исследованиях изучались пути увеличения эффективности R-CHOP: усиление анти-CD20, химиотерапия, R-CHOP + поддерживающая терапия, добавление таргетных препаратов.
Выявление ключевых путей онкогенеза и технологии секвенирования следующего поколения раскрыли новые уникальные молекулярные мишени для терапевтического воздействия. Так появились препараты из группы иммуноконъюгатов (ADC), предполагающие использование антител для доставки высокоцитотоксических агентов непосредственно к опухолевым клеткам без затрагивания здоровых клеток. Этот подход обеспечивает значительное увеличение «терапевтического окна» по сравнению с лучевой и химиотерапией.
Одним из таких цитостатиков является монометилауристатин Е (MMAE) – мощный антимитотический агент, полученный из пептидов морских моллюсков доластатинов (Dolabella auricularia). Этот препарат демонстрирует эффективность, в 100–1000 раз превышающую эффективность винкристина, однако из-за высокой токсичности он не может использоваться сам по себе, поэтому его связывают с моноклональным антителом в качестве системы доставки к опухолевым клеткам.
Одной из наиболее перспективных мишеней при В-клеточных опухолях является антиген CD79b, субъединица гетеродимерного трансмембранного компонента рецептора В-клеток, который экспрессируется на поверхности более чем 95% клеток ДВККЛ6. При связывании с иммуноконъюгатом, комплекс CD79b может проникать внутрь опухолевой клетки. Этот механизм использовался при создании препарата полатузумаб ведотин, который избирательно связывается с поверхностным антигеном В-клеток CD79b, проникает внутрь клетки, где в результате протеолитического расщепления линкера высвобождается MMAE, который блокирует фазу G2/M и приводит к апоптозу опухолевых клеток7.
Значимые клинические результаты продемонстрировало недавно завершенное исследование режима Pola-R-CHP (POLARIX, NCT0327449) с добавлением полатузумаба ведотина к классическому R-CHOP (ритуксимабу, циклофосфамиду, доксорубицину и преднизолону) с исключением винкристина. Он показал частоту объективного ответа 89%, повысил выживаемость без прогрессирования (ВБП) и снизил риск рецидива, прогрессии или смерти в общей популяции пациентов на 27%. Винкристин исключили из схемы лечения из-за риска перекрестных неврологических токсических эффектов с полатузумабом ведотином8.
В отдельных группах пациентов терапия комбинацией Pola-R-CHP привела к снижению риска прогрессирования и смерти у пациентов с IPI 3–5 баллов на 30%, у пациентов с ABC-подтипом на 60%, и в случае лимфомы с коэкспрессией MYC/BCL2 (DEL) на 40. При этом, на 34% снижается риск возникновения потребности в назначении 2-й линии терапии.
Степень безопасности была в целом схожей в Pola-R-CHP и R-CHOP группах. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.
Таким образом, впервые за последние 20 лет было достигнуто улучшение ВБП при сохранении благоприятного профиля безопасности у пациентов с ранее нелеченной ДВККЛ.
Риск-адаптированная стратегия 1 линии терапии ДВККЛ
С учетом новых опций и возможностей терапии ДВККЛ алгоритм может выглядеть следующим образом9:
- У пациентов с низким риском раннего прогрессирования и ранними стадиями ДВККЛ NOS возможен режим R-CHOP.
- У пациентов с распространенными стадиями, высоким риском раннего прогрессирования (IPI 3–5) независимо от COO подтипов GCB/non-GCB, а также у пациентов с DEL независимо от IPI, целесообразно применять новый режим иммунохимиотерапии Pola-R-CHP.
- Пациенты с В-клеточной HGBL (DH/TH) в случае сохранного соматического статуса должны получать высокоинтенсивные схемы иммунохимиотерапии (R-DA-EPOCH, mNHL-BFM-90 и др.).
Кроме того, необходимо помнить о редких клинических вариантах ДВККЛ (например, ДВККЛ с поражением ЦНС, яичка, витреоретинальная ДВККЛ и др.), которые требуют индивидуального подхода и режимов химиоиммунотерапии, отличных от стандартного.
Заключение
ДВККЛ остается «заболеванием одного выстрела», когда важно достижение стойкой полной ремиссии в результате 1-й линии терапии, которая позволит говорить об излечении. В связи с доступностью новых агентов и их включением в лечение 1-й линии, а также продолжающимися молекулярными исследованиями патогенеза ДВККЛ можно надеяться на дальнейшее улучшение результатов в клинической практике.
Список литературы:
- Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al; Alliance, Australasian Leukaemia and Lymphoma Group; Eastern Cooperative Oncology Group; European Mantle Cell Lymphoma Consortium; Italian Lymphoma Foundation; European Organisation for Research; Treatment of Cancer/Dutch Hemato-Oncology Group; Grupo Español de Médula Ósea; German High-Grade Lymphoma Study Group; German Hodgkin's Study Group; Japanese Lymphorra Study Group; Lymphoma Study Association; NCIC Clinical Trials Group; Nordic Lymphoma Study Group; Southwest Oncology Group; United Kingdom National Cancer Research Institute. Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: the Lugano classification. J Clin Oncol.2014;32(27):3059-68. DOI:10.1200/JCO.2013.54.8800.
- Zelenetz AD, Gordon LI, Abramson JS, et al. NCCN Guidelines insights: B-cell lymphomas, Version 3.2019. J Natl Compr Canc Netw. 2019;17(6):650-61. DOI:10.6004/jnccn.2019.0029.
- The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1993;329(14):987-94. DOI:10.1056/NEJM199309303291402.
- Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-61. DOI:10.1182/blood-2006-08-038257.
- Zhou Z, Sehn LH, Rademaker AW, et al. An enhanced International Prognostic Index (NCCN-IPI) for patients with diffuse large B-cell lymphoma treated in the rituximab era. Blood. 2014;123(6):837-42. DOI:10.1182/blood-2013-09-524108.
- Dornan D, Bennett F, Chen Y, et al. Therapeutic potential of an anti-CD79b antibody-drug conjugate, anti-CD79b-vc-MMAE, for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2009;114(13):2721-9. DOI:10.1182/blood-2009-02-205500.
- Polson AG, Yu SF, Elkins K, et al. Antibody-drug conjugates targeted to CD79 for the treatment of non-Hodgkin lymphoma. Blood. 2007;110(2):616-23. DOI:10.1182/blood-2007-01-066704.
- Tilly H, Morschhauser F, Bartlett NL, et al. Polatuzumab vedotin in combination with immunochemotherapy in patients with previously untreated diffuse large B-cell lymphoma: an open-label, non-randomised, phase 1b-2 study. Lancet Oncol. 2019;20(7):998-1010. DOI:10.1016/S1470-2045(19) 30091-9.
- Maurer MJ, Habermann TM, Shi Q, et al. Progression-free survival at 24 months (PFS24) and subsequent outcome for patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) enrolled on randomized clinical trials. Ann Oncol. 2018;29(8):1822-7. DOI:10.1093/annonc/mdy203.