Первая линия терапии ДВККЛ: от единого стандарта к риск-адаптированной стратегии

По материалам Л.Г.Бабичева, И.В.Поддубная "Вызовы и перспективы 1-й линии терапии пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой" https://doi.org/10.26442/18151434.2023.2.202238

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) является наиболее частым (более 30% всех случаев) агрессивным типом неходжкинских лимфом. Углубленное изучение биологии и молекулярной генетики ДВККЛ привело к выявлению множества подтипов. Такая гетерогенность диктует важность диагностики редких (5–10%) и крайне агрессивных вариантов В-клеточных крупноклеточных лимфом с высокой степенью злокачественности (HGBL).

Наиболее частой является неспецифицированная ДВККЛ NOS (ДВККЛ без дополнительных уточнений, ДВККЛ БДУ). По клеточному происхождению, ДВККЛ NOS делится на подтип GCB из В-клеток герминального / зародышевого центра, ABC из активированных В-лимфоцитов и неклассифицированный U подтип. По результатам иммуногистохимии ДВККЛ NOS делят на GCB и non-GCB.

Диагностика ДВККЛ NOS включает биопсию опухолевой ткани, ее морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследования, иммунофенотипирование и флуоресцентную гибридизацию in situ^1,2. Иммуногистохимически важно выявление экспрессии CD19, CD20 и CD22, и дополнительных маркеров CD5, CD10, BCL2, BCL6, MUM1, MYC, CD30, EBER и Ki67 [2]. До 30% случаев характеризуются двойной гиперэкспрессией (double expressor lymphoma, DEL) белков MYC (больше 40%) и BCL2 (>50%), которая ассоциируется с худшим прогнозом и отсутствием стандартов терапии. Кроме того, необходимо оценить риск метастазирования ДВККЛ в центральную нервную систему (ЦНС-IPI). 

Стратификация пациентов, лежащая в основе выбора терапии

Ввиду высокой агрессивности, ДВККЛ является «заболеванием одного выстрела», когда приоритетным в лечении пациентов является достижение полной долгосрочной ремиссии в результате 1-й линии терапии.

Наиболее распространенным режимом терапии, применяемым сегодня в качестве 1-й линии при ДВККЛ NOS, является R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), который позволяет достичь длительных ремиссий примерно в 60% случаев. Однако эта схема недостаточно эффективна при лечении случаев с промежуточным и высоким риском раннего прогрессирования (IPI 3–5 баллов), подтипом из активированных лимфоцитов (АВС), а также наличием двойной экспрессии (DEL) MYC/ BCL2. Так, прогноз заболевания у первичных пациентов с IPI 3–5 баллов, вне зависимости от ИГХ профиля, является неблагоприятным, с 3-летней ОВ 59–65%. Наибольшее количество рецидивов ДВККЛ приходится на первые 2 года с момента постановки диагноза (POD24), что обусловливает крайне плохой прогноз: 5-летние показатели ОВ в группе POD24 составляют 22,6% по сравнению с 82,5% в группе без ранней неудачи.

По причине неутешительного прогноза при рецидивирующей рефрактерной ДВККЛ выявление первичных пациентов с высоким риском заболевания, у которых режим R-CHOP малоэффективен, имеет решающее значение. В связи с этим выбор лечения ДВККЛ должен варьироваться в зависимости от стадии заболевания, объема опухолевой массы, стратификации риска согласно Международному прогностическому индексу IPI, пересмотренному R-IPI, шкалы риска Национальной комплексной онкологической сети (NCCN-IPI) и дополнительных клинических и биологических факторов, таких как клеточное происхождение опухоли (COO), ИГХ профиль, иммунофенотип двойной экспрессии MYC/BCL2 и другие молекулярные особенности^2,3-5. 

DEL – Double expressor лимфома; IPI - International Prognostic Index, Международный прогностический индекс; HGBL - В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности; ДВККЛ - Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома
1.Maurer MJ, et al. J Clin Oncol 2014;32:1066–73; 2.Sarkozy C & Sehn LH. Best Pract Res Clin Haematol 2018;31:209–16; 3. Бабичева Л.Г., Поддубная И.В. Вызовы и перспективы 1-й линии терапии пациентов с диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомой. Современная Онкология. 2023;25(2):178–184. DOI: 10.26442/18151434.2023.2.202238

Поиски нового стандарта 1-й линии терапии пациентов с высоким риском прогрессирования ДВККЛ

Неудовлетворенность результатами терапии R-CHOP стимулировала поиск возможностей улучшения исходов 1-й линии терапии ДВКЛ. На протяжении последних 20 лет в крупных рандомизированных клинических исследованиях изучались пути увеличения эффективности R-CHOP: усиление анти-CD20, химиотерапия, R-CHOP + поддерживающая терапия, добавление таргетных препаратов.

Выявление ключевых путей онкогенеза и технологии секвенирования следующего поколения раскрыли новые уникальные молекулярные мишени для терапевтического воздействия. Так появились препараты из группы иммуноконъюгатов (ADC), предполагающие использование антител для доставки высокоцитотоксических агентов непосредственно к опухолевым клеткам без затрагивания здоровых клеток. Этот подход обеспечивает значительное увеличение «терапевтического окна» по сравнению с лучевой и химиотерапией.

Одним из таких цитостатиков является монометилауристатин Е (MMAE) – мощный антимитотический агент, полученный из пептидов морских моллюсков доластатинов (Dolabella auricularia). Этот препарат демонстрирует эффективность, в 100–1000 раз превышающую эффективность винкристина, однако из-за высокой токсичности он не может использоваться сам по себе, поэтому его связывают с моноклональным антителом в качестве системы доставки к опухолевым клеткам.

Одной из наиболее перспективных мишеней при В-клеточных опухолях является антиген CD79b, субъединица гетеродимерного трансмембранного компонента рецептора В-клеток, который экспрессируется на поверхности более чем 95% клеток ДВККЛ⁶. При связывании с иммуноконъюгатом, комплекс CD79b может проникать внутрь опухолевой клетки. Этот механизм использовался при создании препарата полатузумаб ведотин, который избирательно связывается с поверхностным антигеном В-клеток CD79b, проникает внутрь клетки, где в результате протеолитического расщепления линкера высвобождается MMAE, который блокирует фазу G2/M и приводит к апоптозу опухолевых клеток⁷.

Значимые клинические результаты продемонстрировало недавно завершенное исследование режима Pola-R-CHP (POLARIX, NCT0327449) с добавлением полатузумаба ведотина к классическому R-CHOP (ритуксимабу, циклофосфамиду, доксорубицину и преднизолону) с исключением винкристина. Он показал частоту объективного ответа 89%, повысил выживаемость без прогрессирования (ВБП) и снизил риск рецидива, прогрессии или смерти в общей популяции пациентов на 27%. Винкристин исключили из схемы лечения из-за риска перекрестных неврологических токсических эффектов с полатузумабом ведотином⁸.

В отдельных группах пациентов терапия комбинацией Pola-R-CHP привела к снижению риска прогрессирования и смерти у пациентов с IPI 3–5 баллов на 30%, у пациентов с ABC-подтипом на 60%, и в случае лимфомы с коэкспрессией MYC/BCL2 (DEL) на 40. При этом, на 34% снижается риск возникновения потребности в назначении 2-й линии терапии.

Степень безопасности была в целом схожей в Pola-R-CHP и R-CHOP группах. Наиболее частыми нежелательными явлениями 3–4-й степени были нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.

Таким образом, впервые за последние 20 лет было достигнуто улучшение ВБП при сохранении благоприятного профиля безопасности у пациентов с ранее нелеченной ДВККЛ. 

Риск-адаптированная стратегия 1 линии терапии ДВККЛ

С учетом новых опций и возможностей терапии ДВККЛ алгоритм может выглядеть следующим образом⁹:

• У пациентов с низким риском раннего прогрессирования и ранними стадиями ДВККЛ NOS возможен режим R-CHOP.
• У пациентов с распространенными стадиями, высоким риском раннего прогрессирования (IPI 3–5) независимо от COO подтипов GCB/non-GCB, а также у пациентов с DEL независимо от IPI, целесообразно применять новый режим иммунохимиотерапии Pola-R-CHP.
• Пациенты с В-клеточной HGBL (DH/TH) в случае сохранного соматического статуса должны получать высокоинтенсивные схемы иммунохимиотерапии (R-DA-EPOCH, mNHL-BFM-90 и др.).

Кроме того, необходимо помнить о редких клинических вариантах ДВККЛ (например, ДВККЛ с поражением ЦНС, яичка, витреоретинальная ДВККЛ и др.), которые требуют индивидуального подхода и режимов химиоиммунотерапии, отличных от стандартного.

Заключение

ДВККЛ остается «заболеванием одного выстрела», когда важно достижение стойкой полной ремиссии в результате 1-й линии терапии, которая позволит говорить об излечении. В связи с доступностью новых агентов и их включением в лечение 1-й линии, а также продолжающимися молекулярными исследованиями патогенеза ДВККЛ можно надеяться на дальнейшее улучшение результатов в клинической практике.