Как не пропустить прогрессирование

Прогрессирование рассеянного склероза может протекать незаметно для врача, а иногда и для самого пациента. Чтобы вовремя подобрать адекватную терапию и не допустить необратимых нарушений, необходимо соблюдать все критерии оценки состояния пациента.  

Касаткин Дмитрий Сергеевич
д.м.н., профессор, ФГБОУ ВО Ярославский государственный
медицинский университет Минздрава России, Ярославль.

С самых ранних этапов изучения рассеянного склероза была отмечена двойственная природа заболевания: наличие аутоиммунного и нейродегенеративного компонентов. При этом аутоиммунная составляющая чаще всего проявляется нарушением целостности гематоэнцефалического барьера и появлением очагов воспалительной демиелинизации (ремиттирующее течение), а нейродегенеративная – повышением скорости старения нейронов и глиальных клеток и нарастанием атрофии мозга (прогрессирующее течение)¹. При этом раннее выявление признаков прогрессирования является особенно важным для назначения или смены патогенетической терапии.

В 2013 году была предпринята попытка пересмотра классификации заболевания на основании имеющихся фенотипов (активный и неактивный без прогрессирования, активный и неактивный с прогрессированием)². Экспертная группа рекомендовала внедрение данной классификации в клиническую практику ведения пациентов с рассеянным склерозом.

'

.

Наиболее значимой проблемой является выявление первично-прогрессирующей формы заболевания³, так как часто пациенты не обращают внимания на медленно нарастающий симптом или длительное время наблюдаются у специалистов, не имеющих достаточной настороженности в отношении прогрессирующего рассеянного склероза. Не менее значимой проблемой является и выявление признаков прогрессирования у пациентов, имеющих анамнез обострений, особенно если они получали патогенетическую терапию⁴. 

'

Первично-прогрессирующий РС диагностируется в случае наличия прогрессирующей неврологической симптоматики, установленной проспективно или ретроспективно, без явных обострений в течение 1 года в сочетании с данными дополнительных методов - наличие двух критериев из трех:

• наличие 1 и/или более гиперинтенсивных очагов в Т2-режиме, по крайней мере, в 1 из 3 типичных локализаций (перивентрикулярно, юкстакортикально, инфратенториально);
• наличие 1 и/или более гиперинтенсивных очагов в Т2-режиме в спинном мозге;
• наличие интратекального синтеза олигоклональных антител IgG в ликворе⁵. 

'

Вторично-прогрессирующий РС устанавливается при наличии следующих критериев:

• исходный балл EDSS 4,0 и более,
• прогрессирующая симптоматика, установленная проспективно или ретроспективно, без явных обострений (+ 1 балл EDSS при исходном 4,0-5,5; +0,5 балл 0 при 6,0 и выше),
• временной интервал между оценками EDSS 3 месяца⁶.

'

.

Использование в качестве основного измерителя шкалы EDSS также является проблемным. Так в 40% случаев врачи по-разному трактуют наличие легких-умеренных-выраженных симптомов. Диагноз ставится на основании жалоб пациента, который может быть не откровенен о нарушении функций мочевого пузыря и прямой кишки. А также сложность может вызывать измерение дистанции ходьбы. Кроме того, значимая асимметрия шкалы, при которой при малых баллах может наблюдаться значимое нарастание балла при незначительном изменении симптомов, а при высоких – отсутствие динамики балла при нарастании симптомов, не связанных с ходьбой⁷.

.

.

Среди клинических признаков следует отметить когнитивные нарушения такие как: снижение внимания, ухудшение кратковременной памяти, визуально-пространственные нарушения (неправильное определение расстояния до объекта, трудности вождения); субъективное уменьшение дистанции ходьбы (не приводящее к изменению балла EDSS); стойкое снижение функции обоняния, не связанного с воспалительными заболеваниями дыхательных путей и обострением РС; прогрессирующее снижение зрения^8,9,10. В качестве инструментов для выявления и подтверждения когнитивного дефицита возможно использования тестов SDMT и CogEval^11,12.

При оценке признаков прогрессирования заболевания необходимо учитывать наличие коморбидных состояний: оценивать функцию суставов нижней конечности на наличие сопутствующего остеоартрита, который  может приводить к ограничению функции ходьбы¹³; определять уровень депрессии (неконтролируемая депрессия может существенно ухудшать выраженность неврологических проявлений)¹⁴; а также оценивать активность сопутствующих сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, которые могут ухудшать неврологический дефицит по иным механизмам)¹⁵.

Использование МРТ для выявления признаков прогрессирования является наиболее очевидным, но в то же время и наиболее проблематичным, так как погрешность при сопоставлении исследований, проведенных даже на одном и том же томографе, является значимым. В исследовательских целях используются такие признаки, как прогрессирующее уменьшение в объеме области таламусов; увеличение поперечных размеров боковых желудочков; уменьшение поперечного размера спинного мозга на уровне шейного отдела; увеличение числа «хронических черных дыр» (гипоинтенсивных на Т1-ВИ очагов); общее уменьшение объема белого и серого вещества по данным повторной морфометрии¹⁶. В большинстве случаев нейрорадиологи проводят оценку МРТ комплексно и в сжатые сроки, что снижает качество оценки. Поэтому при направлении пациента на исследование в динамике стоит акцентировать внимание на поиск подобных признаков.

Относительно новым методом в выявлении раннего прогрессирования может являться оптическая когерентная томография. Так уменьшение слоя нервных волокон и макулярного объёма при динамическом наблюдении может рассматриваться как предиктор нарастания инвалидизации¹⁷.

.

.

Для пациентов с подозрением на прогрессирование необходимо проведение более частых визитов с тщательным контролем неврологического статуса (при визитах реже, чем 1 раз в 3 месяца, диагностика прогрессирования может быть поздней)¹⁹.

Существенной проблемой на настоящий момент является оценка эффективности терапии у пациентов в отношении прогрессирования. Критерий NEDA-3, широко используемый в клинической практике, преимущественно нацелен на выявление признаков активности заболевания в виде обострений и появления новых очагов на МРТ²¹, что не вполне применимо к пациентам с прогрессирующими формами заболевания. В качестве инструмента оценки может быть использован критерий NEP, который определяется как отсутствие изменений балла EDSS в сочетании с отсутствием снижения скорости выполнения заданий в тесте «девяти колышков» - 9HPT - и тесте «25 шагов» - T25FW (по обоим тестам отклонение менее 20%) через 12 недель после предыдущей оценки²¹.

.

.

Это было показано в отдельном исследовании III фазы ORATORIO с участием больных первично-прогрессирующим РС, а также при ВПРС с сохраняющейся активностью заболевания, что было показано в двух крупных международных исследованиях фазы III OPERA I и OPERA II с участием пациентов с рецидивирующими формами РС и при сравнении со стандартом терапии РС – интерфероном бета-1а. Препарат ОКРЕВУС^® - первое и единственное лекарственное средство, достоверно замедлившее прогрессирование инвалидизации (ухудшения ходьбы, атрофии головного мозга) по сравнению с плацебо при наблюдении в течение 120 недель двойного слепого периода исследования при ППРС. Относительное количество пациентов с нежелательными эффектами в группах препарата ОКРЕВУС^® и плацебо, а также в группах препарата ОКРЕВУС^® и интерферона бета-1а  были сопоставимыми²⁰. Препарат включен в федеральный перечень для обеспечения пациентов с РС с 2021 года.

Литература:

1. Lublin FD. New multiple sclerosis phenotypic classification. Eur Neurol. 2014;72 Suppl 1:1-5. doi: 10.1159/000367614. Epub 2014 Sep 26. PMID: 25278115.
2. Correale J, Gaitán MI, Ysrraelit MC, Fiol MP. Progressive multiple sclerosis: from pathogenic mechanisms to treatment. Brain. 2017 Mar 1;140(3):527-546. doi: 10.1093/brain/aww258. PMID: 27794524.
3. Rice CM, Cottrell D, Wilkins A, Scolding NJ. Primary progressive multiple sclerosis: progress and challenges. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013 Oct;84(10):1100-6. doi: 10.1136/jnnp-2012-304140. Epub 2013 Feb 16. PMID: 23418213.
4. Plantone D, De Angelis F, Doshi A, Chataway J. Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Definition and Measurement. CNS Drugs. 2016 Jun;30(6):517-26. doi: 10.1007/s40263-016-0340-9. PMID: 27166830.
5. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G, Correale J, Fazekas F, Filippi M, Freedman MS, Fujihara K, Galetta SL, Hartung HP, Kappos L, Lublin FD, Marrie RA, Miller AE, Miller DH, Montalban X, Mowry EM, Sorensen PS, Tintoré M, Traboulsee AL, Trojano M, Uitdehaag BMJ, Vukusic S, Waubant E, Weinshenker BG, Reingold SC, Cohen JA. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol. 2018 Feb;17(2):162-173. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30470-2. Epub 2017 Dec 21. PMID: 29275977.
6. Lorscheider J, Buzzard K, Jokubaitis V, Spelman T, Havrdova E, Horakova D, Trojano M, Izquierdo G, Girard M, Duquette P, Prat A, Lugaresi A, Grand'Maison F, Grammond P, Hupperts R, Alroughani R, Sola P, Boz C, Pucci E, Lechner-Scott J, Bergamaschi R, Oreja-Guevara C, Iuliano G, Van Pesch V, Granella F, Ramo-Tello C, Spitaleri D, Petersen T, Slee M, Verheul F, Ampapa R, Amato MP, McCombe P, Vucic S, Sánchez Menoyo JL, Cristiano E, Barnett MH, Hodgkinson S, Olascoaga J, Saladino ML, Gray O, Shaw C, Moore F, Butzkueven H, Kalincik T; MSBase Study Group. Defining secondary progressive multiple sclerosis. Brain. 2016 Sep;139(Pt 9):2395-405. doi: 10.1093/brain/aww173. Epub 2016 Jul 7. PMID: 27401521.
7. Kalincik T, Cutter G, Spelman T, Jokubaitis V, Havrdova E, Horakova D, Trojano M, Izquierdo G, Girard M, Duquette P, Prat A, Lugaresi A, Grand'Maison F, Grammond P, Hupperts R, Oreja-Guevara C, Boz C, Pucci E, Bergamaschi R, Lechner-Scott J, Alroughani R, Van Pesch V, Iuliano G, Fernandez-Bolaños R, Ramo C, Terzi M, Slee M, Spitaleri D, Verheul F, Cristiano E, Sánchez-Menoyo JL, Fiol M, Gray O, Cabrera-Gomez JA, Barnett M, Butzkueven H. Defining reliable disability outcomes in multiple sclerosis. Brain. 2015 Nov;138(Pt 11):3287-98. doi: 10.1093/brain/awv258. Epub 2015 Sep 10. PMID: 26359291.
8. Pitteri M, Romualdi C, Magliozzi R, Monaco S, Calabrese M. Cognitive impairment predicts disability progression and cortical thinning in MS: An 8-year study. Mult Scler. 2017 May;23(6):848-854. doi: 10.1177/1352458516665496. Epub 2016 Aug 15. PMID: 27527906.
9. Silva AM, Santos E, Moreira I, Bettencourt A, Coutinho E, Gonçalves A, Pinto C, Montalban X, Cavaco S. Olfactory dysfunction in multiple sclerosis: association with secondary progression. Mult Scler. 2012 May;18(5):616-21. doi: 10.1177/1352458511427156. Epub 2011 Oct 21. PMID: 22020420.
10. Balcer LJ, Miller DH, Reingold SC, Cohen JA. Vision and vision-related outcome measures in multiple sclerosis. Brain. 2015;138(Pt 1):11-27. doi:10.1093/brain/awu335
11. Benedict RH, DeLuca J, Phillips G, LaRocca N, Hudson LD, Rudick R; Multiple Sclerosis Outcome Assessments Consortium. Validity of the Symbol Digit Modalities Test as a cognition performance outcome measure for multiple sclerosis. Mult Scler. 2017 Apr;23(5):721-733. doi: 10.1177/1352458517690821. Epub 2017 Feb 16. PMID: 28206827; PMCID: PMC5405816.
12. Rao SM, Losinski G, Mourany L, Schindler D, Mamone B, Reece C, Kemeny D, Narayanan S, Miller DM, Bethoux F, Bermel RA, Rudick R, Alberts J. Processing speed test: Validation of a self-administered, iPad®-based tool for screening cognitive dysfunction in a clinic setting. Mult Scler. 2017 Dec;23(14):1929-1937. doi: 10.1177/1352458516688955. Epub 2017 Jan 12. PMID: 28080262.
13. Eroglu S, Inal EE, Eroglu M, Oruc S, Ulasli AM, Cevik H, Demirci S, Solak O, Dundar U, Toktas H, Yaman M. Ultrasound detection of knee joint degeneration in patients with multiple sclerosis. J Rehabil Med. 2016 Jul 18;48(7):604-8. doi: 10.2340/16501977-2099. PMID: 27311844.
14. Lorefice L, Fenu G, Frau J, Coghe G, Marrosu MG, Cocco E. The impact of visible and invisible symptoms on employment status, work and social functioning in Multiple Sclerosis. Work. 2018;60(2):263-270. doi: 10.3233/WOR-182682. PMID: 29400690.
15. Zhang T, Tremlett H, Zhu F, Kingwell E, Fisk JD, Bhan V, Campbell T, Stadnyk K, Carruthers R, Wolfson C, Warren S, Marrie RA; CIHR Team in the Epidemiology and Impact of Comorbidity on Multiple Sclerosis. Effects of physical comorbidities on disability progression in multiple sclerosis. Neurology. 2018 Jan 30;90(5):e419-e427. doi: 10.1212/WNL.0000000000004885. Epub 2018 Jan 3. PMID: 29298855; PMCID: PMC5791796.
16. Barnett Y, Garber JY, Barnett MH. MRI biomarkers of disease progression in multiple sclerosis: old dog, new tricks?. Quant Imaging Med Surg. 2020;10(2):527-532. doi:10.21037/qims.2020.01.04
17. Martinez-Lapiscina EH, Arnow S, Wilson JA, Saidha S, Preiningerova JL, Oberwahrenbrock T, Brandt AU, Pablo LE, Guerrieri S, Gonzalez I, Outteryck O, Mueller AK, Albrecht P, Chan W, Lukas S, Balk LJ, Fraser C, Frederiksen JL, Resto J, Frohman T, Cordano C, Zubizarreta I, Andorra M, Sanchez-Dalmau B, Saiz A, Bermel R, Klistorner A, Petzold A, Schippling S, Costello F, Aktas O, Vermersch P, Oreja-Guevara C, Comi G, Leocani L, Garcia-Martin E, Paul F, Havrdova E, Frohman E, Balcer LJ, Green AJ, Calabresi PA, Villoslada P; IMSVISUAL consortium. Retinal thickness measured with optical coherence tomography and risk of disability worsening in multiple sclerosis: a cohort study. Lancet Neurol. 2016 May;15(6):574-84. doi: 10.1016/S1474-4422(16)00068-5. Epub 2016 Mar 18. PMID: 27011339.
18. Solari A, Giovannetti AM, Giordano A, et al. Conversion to Secondary Progressive Multiple Sclerosis: Patient Awareness and Needs. Results From an Online Survey in Italy and Germany. Front Neurol. 2019;10:916. Published 2019 Aug 22. doi:10.3389/fneur.2019.00916
19. Katz Sand I, Krieger S, Farrell C, Miller AE. Diagnostic uncertainty during the transition to secondary progressive multiple sclerosis. Mult Scler. 2014 Oct;20(12):1654-7. doi: 10.1177/1352458514521517. Epub 2014 Feb 3. PMID: 24493475.
20. Montalban X, Hauser SL, Kappos L, Arnold DL, Bar-Or A, Comi G, de Seze J, Giovannoni G, Hartung HP, Hemmer B, Lublin F, Rammohan KW, Selmaj K, Traboulsee A, Sauter A, Masterman D, Fontoura P, Belachew S, Garren H, Mairon N, Chin P, Wolinsky JS; ORATORIO Clinical Investigators. Ocrelizumab versus Placebo in Primary Progressive Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2017 Jan 19;376(3):209-220. doi: 10.1056/NEJMoa1606468. Epub 2016 Dec 21. PMID: 28002688.
21. Parks NE, Flanagan EP, Lucchinetti CF, Wingerchuk DM. NEDA treatment target? No evident disease activity as an actionable outcome in practice. J Neurol Sci. 2017 Dec 15;383:31-34. doi: 10.1016/j.jns.2017.10.015. Epub 2017 Oct 13. PMID: 29246616.
22. Wolinsky JS, Montalban X, Hauser SL, Giovannoni G, Vermersch P, Bernasconi C, Deol-Bhullar G, Garren H, Chin P, Belachew S, Kappos L. Evaluation of no evidence of progression or active disease (NEPAD) in patients with primary progressive multiple sclerosis in the ORATORIO trial. Ann Neurol. 2018 Oct;84(4):527-536. doi: 10.1002/ana.25313. PMID: 30155979; PMCID: PMC6220799.
    

Оцените, насколько статья была для вас полезна?

M-RU-00005015 Декабрь 2021