Энтректиниб – новый представитель таргетной терапии рака легкого

Рак легкого, представляющий гетерогенную группу злокачественных опухолей с различными генетическими и биологическими характеристиками, по-прежнему занимает лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности как у мужчин, так и у женщин. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится 85%¹ всех случаев злокачественных опухолей.

Одним из редких молекулярных подтипов НМРЛ, является ROS1-позитивный  НМРЛ². Важную роль в канцерогенезе опухоли играет транслокация (реаранжировка) гена ROS1, которая встречается достаточно редко, примерно у 1- 2% пациентов с НМРЛ². Чаще всего эта транслокация выявляется у пациентов, которые никогда не курили или у которых в анамнезе имеется курение в небольших количествах, и отмечаются гистологические признаки аденокарциномы. 

Класс инновационных лекарственных препаратов, тирозинкиназных ингибиторов, демонстрирует выраженную клиническую эффективность при лечении НМРЛ, поэтому диагностика транслокаций ROS1 как потенциальной терапевтической мишени при раке легкого имеет важное значение^3-4.

Что такое мутация ROS1

Ген ROS1 (c-ros онкоген 1) кодирует рецепторную тирозинкиназу ROS1, которая в нормальной легочной ткани экспрессируется слабо. Генетические перестройки ROS1 могут привести к синтезу активных химерных белков, которые действуют как онкогенные драйверы⁵. Транслокация ROS1 впервые была выявлена в глиобластоме в 1987 году⁶, а при аденокарциноме легкого – в 2007 году⁷. 

Транслокация ROS1 при НМРЛ приводит к образованию химерного белка, запускающего трансформацию и пролиферацию раковых клеток

Зачем и у кого определять статус транслокации ROS1

Реаранжировки ROS1 чаще встречаются:

у женщин - 3,4% (несколько реже у мужчин - 1,7%);

у некурящих пациентов - 3,2% (реже у курильщиков или бывших курильщиков - 1,1%);

у пациентов с аденокарциномой легкого - 2,5% (при других гистологических вариантах НМРЛ - 1,5%)².

На сегодняшний день тестирование ROS1 рекомендуется для всех пациентов с неплоскоклеточным (в том числе диморфным) раком легкого, вне зависимости от пола, национальности и статуса курения⁸.

Как диагностировать транслокации гена ROS1

Диагностика перестроек гена ROS1 возможна с использованием целого спектра молекулярно-генетических методов, таких как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), ПЦР, секвенирование (NGS, next generation sequencing)⁹.
Возможно выполнение иммуногистохимического исследования (ИГХ) с антител к ROS1¹⁰ в качестве скрининга, однако обязательно долж подтверждаться с помощью молекулярно-генетических методов, так как при использовании только ИГХ существует вероятность ложноположительных результатов⁹.

Доступные опции терапии ROS1 позитивного НМРЛ

До недавнего времени лечение местно-распространенного и метастатического рака легкого заключалось в системной цитотоксической терапии, связанной с низкой и выраженной токсичностью. В последние годы обнаружение мутаций в рецепторе эпидермального фактора роста EGFR и ALK-транслокаций или онкогена ROS1 привело к смене парадигмы и разработке молекулярно- , таких как таргетная терапия^11-12.

Первым таргетным препаратом, продемонстрировавшим значимое превосходство в лечении ROS1 позитивного НМРЛ по сравнению с химиотерапией, стал в 2014 году кризотиниб: частота объективных ответов составила 72%, а медиана выживаемости без прогрессирования - 19,2 мес.¹³

Кризотиниб является сильным субстратом P-гликопротеина, белка-транспортера в составе гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)¹². P-гликопротеин участвует в обратном транспорте лекарств через ГЭБ и выводит их из головного мозга, из-за чего кризотиниб имеет ограниченную способность концентраци в ЦНС¹⁴  и демонстрирует слабую эффективность в отношении опухолевых поражений ЦНС – у 47% пациентов, принимающих кризотиниб, первым очагом метастазирования становится ЦНС¹⁵.

Чтобы улучшить результаты лечения пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ, нужны новые опции лечения с высокой системной и интракраниальной эффективностью, так как частота метастазирования в головной мозг (ГМ) при НМРЛ достигает 50%¹⁵.

Энтректиниб (Розлитрек)

В настоящее время высокую терапевтическую эффективность показал энтректиниб (entrectinib) — селективный ингибитор рецепторных тирозинкиназ TRK A/B/C и ROS1, одним из показаний которого является лечение взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ с перестройками гена ROS1.

Энтректиниб — пероральный противоопухолевый лекарственный препарат, применяемый один раз в день, способен блокировать киназную активность белков TRK и ROS1^16-17. В отличие от кризотиниба, энтректиниб является слабым субстратом для Р-гликопротеина, поэтому накапливается в высокой и стабильной концентрации в ЦНС in vitro и in vivo, что существенно повышает его интракраниальную эффективность¹².  

Данные по эффективности и безопасности энтеректиниба представлены объединенным анализом трех исследований (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) I или II фазы,  в рамках которых изучалось применение препарата среди пациентов с NTRK-позитивными местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями и средипациентов с ROS1-позитивным НМРЛ. Согласно анализу популяции пациентов с ROS1-позитивным распространенным НМРЛ  (популяции оценки эффективности N=172) в результате применения энтректиниба:

С ноября 2022 года энтректиниб зарегистрирован и в России в виде монотерапии для применения в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ с перестройками гена ROS1, а также у пациентов 12 лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слитный ген рецепторной тирозинкиназы (NTRK)¹⁸.