Энтректиниб – новый представитель таргетной терапии рака легкого
Рак легкого, представляющий гетерогенную группу злокачественных опухолей с различными генетическими и биологическими характеристиками, по-прежнему занимает лидирующее положение в структуре заболеваемости и смертности как у мужчин, так и у женщин. На долю немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) приходится 85%1 всех случаев злокачественных опухолей.
Одним из редких молекулярных подтипов НМРЛ, является ROS1-позитивный НМРЛ2. Важную роль в канцерогенезе опухоли играет транслокация (реаранжировка) гена ROS1, которая встречается достаточно редко, примерно у 1- 2% пациентов с НМРЛ2. Чаще всего эта транслокация выявляется у пациентов, которые никогда не курили или у которых в анамнезе имеется курение в небольших количествах, и отмечаются гистологические признаки аденокарциномы.
Класс инновационных лекарственных препаратов, тирозинкиназных ингибиторов, демонстрирует выраженную клиническую эффективность при лечении НМРЛ, поэтому диагностика транслокаций ROS1 как потенциальной терапевтической мишени при раке легкого имеет важное значение3-4.
Что такое мутация ROS1
Ген ROS1 (c-ros онкоген 1) кодирует рецепторную тирозинкиназу ROS1, которая в нормальной легочной ткани экспрессируется слабо. Генетические перестройки ROS1 могут привести к синтезу активных химерных белков, которые действуют как онкогенные драйверы5. Транслокация ROS1 впервые была выявлена в глиобластоме в 1987 году6, а при аденокарциноме легкого – в 2007 году7.
Транслокация ROS1 при НМРЛ приводит к образованию химерного белка, запускающего трансформацию и пролиферацию раковых клеток
Зачем и у кого определять статус транслокации ROS1
Реаранжировки ROS1 чаще встречаются:
у женщин - 3,4% (несколько реже у мужчин - 1,7%);
у некурящих пациентов - 3,2% (реже у курильщиков или бывших курильщиков - 1,1%);
у пациентов с аденокарциномой легкого - 2,5% (при других гистологических вариантах НМРЛ - 1,5%)2.
На сегодняшний день тестирование ROS1 рекомендуется для всех пациентов с неплоскоклеточным (в том числе диморфным) раком легкого, вне зависимости от пола, национальности и статуса курения8.
Как диагностировать транслокации гена ROS1
Диагностика перестроек гена ROS1 возможна с использованием целого спектра молекулярно-генетических методов, таких как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH), ПЦР, секвенирование (NGS, next generation sequencing)9.
Возможно выполнение иммуногистохимического исследования (ИГХ) с антител к ROS110 в качестве скрининга, однако обязательно долж подтверждаться с помощью молекулярно-генетических методов, так как при использовании только ИГХ существует вероятность ложноположительных результатов9.
Доступные опции терапии ROS1 позитивного НМРЛ
До недавнего времени лечение местно-распространенного и метастатического рака легкого заключалось в системной цитотоксической терапии, связанной с низкой и выраженной токсичностью. В последние годы обнаружение мутаций в рецепторе эпидермального фактора роста EGFR и ALK-транслокаций или онкогена ROS1 привело к смене парадигмы и разработке молекулярно- , таких как таргетная терапия11-12.
Первым таргетным препаратом, продемонстрировавшим значимое превосходство в лечении ROS1 позитивного НМРЛ по сравнению с химиотерапией, стал в 2014 году кризотиниб: частота объективных ответов составила 72%, а медиана выживаемости без прогрессирования - 19,2 мес.13
Кризотиниб является сильным субстратом P-гликопротеина, белка-транспортера в составе гематоэнцефалического барьера (ГЭБ)12. P-гликопротеин участвует в обратном транспорте лекарств через ГЭБ и выводит их из головного мозга, из-за чего кризотиниб имеет ограниченную способность концентраци в ЦНС14 и демонстрирует слабую эффективность в отношении опухолевых поражений ЦНС – у 47% пациентов, принимающих кризотиниб, первым очагом метастазирования становится ЦНС15.
Чтобы улучшить результаты лечения пациентов с ROS1-позитивным НМРЛ, нужны новые опции лечения с высокой системной и интракраниальной эффективностью, так как частота метастазирования в головной мозг (ГМ) при НМРЛ достигает 50%15.
Энтректиниб (Розлитрек)
В настоящее время высокую терапевтическую эффективность показал энтректиниб (entrectinib) — селективный ингибитор рецепторных тирозинкиназ TRK A/B/C и ROS1, одним из показаний которого является лечение взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ с перестройками гена ROS1.
Энтректиниб — пероральный противоопухолевый лекарственный препарат, применяемый один раз в день, способен блокировать киназную активность белков TRK и ROS116-17. В отличие от кризотиниба, энтректиниб является слабым субстратом для Р-гликопротеина, поэтому накапливается в высокой и стабильной концентрации в ЦНС in vitro и in vivo, что существенно повышает его интракраниальную эффективность12.
Данные по эффективности и безопасности энтеректиниба представлены объединенным анализом трех исследований (ALKA-372-001, STARTRK-1, STARTRK-2) I или II фазы, в рамках которых изучалось применение препарата среди пациентов с NTRK-позитивными местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями и средипациентов с ROS1-позитивным НМРЛ. Согласно анализу популяции пациентов с ROS1-позитивным распространенным НМРЛ (популяции оценки эффективности N=172) в результате применения энтректиниба:
объем опухоли уменьшился у 67,4% пациентов (59,9-74,4) со средней продолжительностью ответа 20,4 месяцев (14,8- 34,8).
.
Среди пациентов с метастазами в ГМ на момент включения в исследование (34,9%) общая частота ответов наблюдалась на уровне 63,3% (49,9-75,4), а интракраниальная частота ответов составила 49% (34,8-63,4)18.
С ноября 2022 года энтректиниб зарегистрирован и в России в виде монотерапии для применения в первой линии терапии взрослых пациентов с метастатическим НМРЛ с перестройками гена ROS1, а также у пациентов 12 лет и старше с солидными опухолями, экспрессирующими слитный ген рецепторной тирозинкиназы (NTRK)18.
-
Полезные ссылки
Телефон горячей линии проекта «Молекулярная диагностика»
8-800 600-36-70 (звонок бесплатный)
По будням c 6:00 до 18:00 (МСК)
Ссылки:
- Американское онкологическое общество. Что такое немелкоклеточный рак легкого? https://www.cancer.org/cancer/lung-cancer/about/what-is.html. Доступ: 18 июля 2023 г
- Bi, H. "Clinical characteristics of patients with ROS1 gene rearrangement in non-small cell lung cancer: a meta-analysis." Transl Cancer Res, vol. 9, no. 7, 2020, pp. 4383-4392.
- Mazières, J. "Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: results from the EUROS1 cohort." J Clin Oncol, vol. 33, 2015, pp. 992-9.
- Dziadziuszko, R. "Updated Integrated Analysis of the Efficacy and Safety of Entrectinib in Locally Advanced or Metastatic ROS1 Fusion–Positive Non–Small-Cell Lung Cancer." J Clin Oncol, 2021.
- Sehgal, K. "Targeting ROS1 rearrangements in non-small cell lung cancer with crizotinib and other kinase inhibitors." Transl Cancer Res, vol. 7, 2018.
- Birchmeier C, Sharma S, Wigler M. Expression and rearrangement of the ROS1 gene in human glioblastoma cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(24):9270–4.
- Rikova, K. "Global survey of phosphotyrosine signaling identifies oncogenic kinases in lung cancer." Cell, vol. 131, 2007, pp. 1190-203.
- "Клинические рекомендации. Злокачественное новообразование бронхов и легкого." https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/30_3. Accessed 2021.
- Rossi, G. "Detection of ROS1 rearrangement in non-small cell lung cancer: current and future perspectives." Lung Cancer, vol. 8, 2017, pp. 45-55.
- РЗН 2021/13902. "Первичное кроличье моноклональное антитело VENTANA ROS1 (SP384) RabbitMonoclonal Primary Antibody для качественного обнаружения белка ROS1 в диагностике in vitro к иммуностейнерам автоматическим серии BenchMark."
- Arrieta, O. "Villarreal-Garza C, Zamora J, et al. Long-term survival in patients with non-small cell lung cancer and synchronous brain metastasis treated with whole-brain radiotherapy and thoracic chemoradiation." Radiat Oncol., vol. 6, 2011, p. 166.
- Fischer Holger. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro-Oncology. 2020, vol.22, no.6, pp.819-829.
- Shaw AT, et al. N Engl J Med (2014)
- Costa, D. B. "CSF concentration of the anaplastic lymphoma kinase inhibitor crizotinib." J Clin Oncol, vol. 2011, no. 29, 2011, p. 15.
- Patil, Т. "The incidence of brain metastases in stage IV ROS1-rearranged non-small cell lung cancer and rate of central nervous system progression on crizotinib." J Thorac Oncol, vol. 13, 2018, pp. 1717-1726.
- Ahn M-J, Cho BC, Siena S, et al. Entrectinib in patients with locally advanced or metastatic ROS1 fusion-positive non-small cell lung cancer (NSCLC). Presented at: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer; October 15-18, 2017; Yokohama, Japan. Abstract 8564.
- Rolfo C, et al. Entrectinib: a potent new TRK, ROS1, and ALK inhibitor. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1493-500.
- Общая характеристика лекарственного препарата энтректиниб от 09.11.2022 №26274