Иммунотерапия рака мочевого пузыря

Ингибиторы контрольных точек PD-1/PD-L1 изменили стандарт лечения пациентов с раком мочевого пузыря (РМП) и повысили показатели выживаемости и качества жизни пациентов¹.

Гриднева Яна Владимировна

Врач-онкоуролог, к.м.н., доцент кафедры онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, заведующий онкологического отделения №8 ГБУЗ "ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ"

Механизм действия ингибиторов PD-1/PD-L1

Ось PD-1/PD-L1 — ключевое звено в поддержании иммунного гомеостаза. В норме PD-1 экспрессируется на активированных Т-лимфоцитах, В-клетках и моноцитах. Его взаимодействие с PD-L1 или PD-L2, представленными на антигенпрезентирующих клетках, ограничивает чрезмерную активацию Т-клеток и предотвращает аутоиммунные реакции. В условиях онкогенеза ось PD-1/PD-L1 трансформируется в основной механизм уклонения. Опухолевые клетки экспрессируют PD-L1 в повышенных количествах, что позволяет им подавлять эффекторный противоопухолевый ответ и формировать иммуносупрессивное микроокружение².

Сигнальный каскад PD-1 реализуется через цитоплазматические сигнальные компоненты, которые после активации фосфорилируются и рекрутируют тирозинфосфатазу SHP-2. В результате подавляется фосфорилирование ключевых элементов сигнального пути TCR, снижается продукция ИЛ-2 и других цитокинов, что приводит к функциональному истощению Т-клеток.

Регуляция оси PD-1/PD-L1 многоуровневая. Помимо генетических и эпигенетических факторов, значительную роль играют посттранскрипционные и посттрансляционные механизмы. К ним относятся микроРНК, модификации белков, например гликозилирование PD-L1, а также влияние факторов микроокружения опухоли — интерферонов I и II типа, гипоксии и метаболических сдвигов. Так, лактат, накапливающийся в результате усиленного гликолиза, индуцирует экспрессию PD-L1 в опухолевых клетках и усугубляет иммуносупрессию².

Кроме воздействия на эффекторные Т-клетки, сигналы PD-1/PD-L1 способствуют дифференцировке и функциональной активности Treg, поляризации макрофагов в сторону фенотипа M2 и угнетению цитотоксичности NK-клеток. Таким образом формируется целый спектр изменений в клеточном составе опухолевого микроокружения, поддерживающий прогрессию заболевания и снижающий ответ на терапию.

Многие уротелиальные карциномы экспрессируют PD-L1 на поверхности и таким образом ускользают от иммунного контроля, поэтому иммунная контрольная точка, опосредованная PD-L1, является терапевтической мишенью при таких опухолях².

Ингибиторы контрольных точек — моноклональные антитела против PD-L1 (атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб) или PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) блокируют взаимодействие рецептора и лиганда, восстанавливая сигнальные пути и активность Т-лимфоцитов³.

Место атезолизумаба в терапии РМП

Первая линия лекарственной терапии

Выбор метода лекарственной терапии осуществляется на основании наличия противопоказаний к назначению цисплатина и карбоплатина, а также наличия экспрессии PD-L1 в опухолевой ткани.

Согласно международным рекомендациям NCCN 2024, клиническим рекомендациям МЗ РФ 2023 по РМП и инструкции по применению атезолизумаба, при невозможности проведения первой линии химиотерапии с включением препарата цисплатин и при гиперэкспрессии PD-L1 рекомендовано назначение иммунотерапии препаратом атезолизумаб^4–7.

Вторая линия лекарственной терапии

Согласно международным рекомендациям ESMO 2024, клиническим рекомендациям МЗ РФ 2023 по раку мочевого пузыря и инструкции по применению атезолизумаба, рекомендуется назначение иммунотерапии атезолизумабом больным неоперабельным местнораспространенным или метастатическим РМП с прогрессированием после или на фоне проведения химиотерапии, основанной на препаратах платины, независимо от гиперэкспрессии PDL1 в опухолевой ткани^4–7.

Атезолизумаб имеет доказанную эффективность для пациентов с распространенным уротелиальным раком при быстрой прогрессии в течение 12 месяцев после (нео)адъювантной ХТ^4–7.

Иммунотерапия рака мочевого пузыря

Механизм действия ингибиторов PD-1/PD-L1

Место атезолизумаба в терапии РМП

Вам может быть интересно

Источники