Одна мутация значит больше, чем тысяча симптомов

На основе одной пробирки с кровью пациента через несколько дней можно получить не просто диагноз, а подробную инструкцию к организму¹ — это полногеномное секвенирование². Рассказываем, как технология меняет диагностику, риск-менеджмент и семейное консультирование.

Технологический прорыв: от отдельных генов к целому геному

Полное геномное профилирование — современный метод чтения всей ДНК человека, включая не только экзоны, но и интроны, регуляторные области и крупные структурные перестройки генома. В процессе исследования геномная ДНК пациента фрагментируется, затем автоматический секвенатор читает миллиарды пар оснований, а биоинформатический анализ вычленяет все генетические варианты — изменения в последовательности ДНК, которые могут влиять на предрасположенность к различным заболеваниям.⁴

Другой метод — полноэкзомное секвенирование (ПЭС), напротив, нацелено только на экзоны — порядка 1–2% генома, где сконцентрировано около 85% известных патогенных мутаций³. ПЭС дешевле и быстрее, однако пропускает вариации в некодирующих областях.

Панели генов — узконаправленные тесты на определенные мутации, например, панели наследственных кардиомиопатий или онкогенов, которые доктор заказывает, чтобы поставить точный диагноз и подобрать терапию.

Практический принцип выбора метода геномного профилирования — от простого к сложному. Если клиническая картина явно указывает на конкретный синдром — начните с адресного теста или панели. Если же диагноз не ясен, заболевание редкое или атипичное — необходимо выполнить экзомное или геномное секвенирование. Эти методы избавляют от необходимости проводить длительный диагностический поиск с десятками разрозненных анализов⁴.

Диагностика: примеры влияния геномики на разные специализации

В педиатрии и онкологии генетическое профилирование применяется уже давно и даже рутинно, но есть и новые области медицины, где генетический тест может изменить схему терапии или тактику наблюдения пациентов.

Терапевтическая практика (кардиология, гематология): порой геномика приходит на помощь там, где привыкли обходиться без нее. Например, у 20-летнего пациента с уровнем холестерина более 8 ммоль/л и отягощенным семейным анамнезом (инфаркты/инсульты у близких родственников до 50 лет) скорее всего есть наследственная гиперхолестеринемия (НГ). Это генетически детерминированная болезнь обмена: в 60–80% случаев виновата мутация в трех генах — LDLR, APOB или PCSK9⁸. Полногеномное секвенирование (ПГС) сразу проверит все эти гены. Если обнаружится патогенный вариант, диагноз НГ подтвержден. И одна мутация в таком случае действительно решает судьбу пациента: зная о ней, врач назначит высокоинтенсивные статины с молодого возраста, добавит необходимые препараты. Это снизит риск инфаркта примерно на 80%⁸.

Без генетического теста такой пациент мог бы годы прожить с ложным чувством безопасности, пока не случилась бы сосудистая катастрофа.

Офтальмология:  до 80% наследственных дегенераций сетчатки обусловлены генетическими дефектами⁵. Распространенная ситуация — молодой пациент с прогрессирующей потерей зрения, подозрением на наследственную ретинопатию. Стандартные панели генов в таких случаях иногда ничего не находят, особенно если мутация нетипичная. ПГС снимает эти ограничения: происходит прочтение всего кода и обнаружение даже скрытых вариантов. Например, глубокая интронная мутация c.7595-2144A>G в гене USH2A практически невидима для целевых тестов, а ПГС ее выявит. Эта мутация вызывает вставку ложного экзона и является одной из самых частых причин синдрома Ашера, который сопровождается наследственной глухотой и слепотой⁶. Узнав точный генетический дефект, врач узнает прогноз и получает основание для генетического консультирования семьи, а в перспективе — возможность направить пациента на генную или таргетную терапию.

Случайные находки

При широком геномном профилактическом, а не точечном диагностическом исследовании возможны случайные находки. Вот основные категории генетических выводов:

Первичные находки — то, ради чего делалось тестирование. Например, обнаружена мутация USH2A, объясняющая клинику пациента (синдром Ашера) — это и есть молекулярный диагноз. Такие результаты определяют лечение и прогноз. Их важно донести до семьи: близким родственникам можно предложить целевое тестирование, а пациентам репродуктивного возраста — обсудить риски для потомства.

Инцидентальные находки — генетические варианты, не связанные с основной болезнью пациента, но имеющие клиническое значение. Известный пример — мутации в генах BRCA1/2, обнаруженные при секвенировании по другому поводу: пациент мог обратиться по поводу кардиомиопатии, а у него случайно нашли наследственный фактор риска рака.

Вариант неопределенного значения (ВНЗ, англ. VUS): так обозначают генетическую находку, природа которой не ясна. То есть мутация есть, но непонятно, вызывает ли она болезнь. Важно правильно разъяснить пациенту, что ВНЗ — это не диагноз и не подтверждение болезни¹⁰. Большинство таких вариантов со временем оказываются либо доброкачественными, либо все же переквалифицируются в патогенные по мере накопления данных. Поэтому тактика обычно выжидательная: регулярные осмотры, может быть, дополнительные обследования, а главное — мониторинг научной литературы.

Рецессивное носительство: особая категория результатов, когда пациент здоров, но при этом — носитель мутации, способной вызвать заболевание у потомков. ПГС почти всегда обнаруживает несколько таких дефектов, ведь каждый из нас носит 5–10 «спящих» генетических поломок. На практике это означает, что врачу необходимо обсудить с пациентом генетические риски при планировании детей. Например, человек — носитель муковисцидоза. Это не влияет на его здоровье, но если второй родитель тоже окажется носителем, риск рождения ребенка с муковисцидозом составляет 25%. В случае X-сцепленных заболеваний (например, мутация гена DMD при миодистрофии Дюшенна) риск связан с полом ребенка: дочь, скорее всего, будет здоровой носительницей, а сын — болен.

Практические рекомендации для врачей негенетических специальностей

Случаи, когда стоит думать о генетике:

• Раннее начало заболевания — значительно моложе обычного возраста. Примеры: инфаркт миокарда <55 лет, инсульт <50 лет, злокачественная опухоль у молодого пациента.
• Отягощенный семейный анамнез — особенно эпизоды внезапной смерти, повторяющиеся случаи одного диагноза в семье, родственные браки.
• Необычная устойчивость к терапии — например, гипертензия у молодого пациента не поддается трем стандартным препаратам.
• Картина моногенного заболевания — если симптомы укладываются в известный наследственный синдром: гипертрофическая кардиомиопатия, синдром удлиненного QT, полипоз кишечника, мышечная дистрофия и др., или набор признаков настолько специфичен, что наводит на мысль о генетике.

Как действовать, если решили назначить генетическое тестирование:

• Привлекайте специалиста. Если есть возможность, направьте пациента к клиническому генетику до теста для выбора оптимального метода и обсуждения возможных исходов, и обязательно после получения результата — для интерпретации.
• Выбирайте правильный метод. Сформулируйте цель исследования. Если подозреваете конкретную наследственную болезнь — начните с таргетного анализа или панели генов. Если нет явных догадок, а патология может быть генетической — оптимально исследовать экзом или геном.
• Обсуждайте возможные исходы с пациентом. Перед тестированием объясните пациенту и его семье, что именно вы собираетесь искать и какие сюрпризы могут обнаружиться. Предупредите о вероятности инцидентных находок и узнайте, хочет ли он об этом знать.
• Используйте авторитетные источники. Геномика — быстро развивающаяся область. Чтобы быть в курсе, врач может обращаться к ресурсам вроде OMIM (каталог наследственных синдромов), GeneReviews (подробные обзоры по конкретным заболеваниям), ClinVar (варианты и их патогенность) и PharmGKB (фармакогенетика). Эти базы данных свободно доступны и помогают трактовать результаты и узнавать о новостях генетики. Например, если вам пришел отчет с незнакомой мутацией — можно найти ее в ClinVar и посмотреть, не известна ли она уже науке.
• Не преувеличивайте роль ВНЗ. Не спешите считать, что пациент болен, если обнаружен вариант неясного значения. Помните, что ваша главная роль как врача первой линии — заподозрить генетическую природу и направить пациента к нужным специалистам. Интерпретацию же пусть делают эксперты, опираясь на международные рекомендации¹⁰.

Объем доступных генетических знаний удваивается каждые несколько лет. То, что сегодня непонятно, завтра может получить объяснение. Поэтому генетическое заключение — не приговор и не финальная инстанция, а документ, который рекомендуется пересматривать со временем. Хорошая лаборатория обычно сама обновляет отчеты, например, через год-два может переклассифицировать ВНЗ в патогенный или наоборот. Но и врачу не мешает держать руку на пульсе, особенно если речь о серьезных решениях.

Вызовы и будущие перспективы

Доступность и цена. Секвенирование генома с каждым годом становится доступнее— по экспоненте, подобно развитию компьютеров. В 2001 г. стоимость «генома» превышала $100 млн, а к 2023 г. цена упала до $500 ². В 2025 году появились аппараты, способные прочитать геном всего за 24 часа. Однако важно понимать: расшифровать ДНК — половина дела. Затем данные нужно хранить, интерпретировать и доносить до пациента. Эти этапы пока дороги и сложны. Терабайты сырой информации требуют надежных защищенных серверов. Анализ миллионов вариантов — огромные трудозатраты специалистов и использование специализированных программ.

Постепенно ситуацию улучшают облачные технологии и искусственный интеллект. Уже существуют алгоритмы машинного обучения, помогающие фильтровать варианты и распознавать патогенные мутации среди множества доброкачественных ⁴.

В будущем, вероятно, интерпретация генома станет во многом автоматизированной, а результаты будут выдаваться в виде понятных клинических отчетов. Пока же геномика — командная работа: лечащий врач, генетик и биоинформатик совместно отвечают за то, чтобы не упустить значимую мутацию и корректно ее трактовать.

Источники:

1. Australian Genomics. Rapid genomic sequencing transforming critical care for children // Australian Genomics (News). 2020. URL: https://www.australiangenomics.org.au/rapid-genomic-sequencing-transforming-critical-care-for-children/ (дата обращения: 28.07.2025).
2. World Intellectual Property Organization (WIPO). Measuring Genome Sequencing Costs and its Health Impact. 19 March 2025. URL: https://www.wipo.int/en/web/global-health/w/news/2025/measuring-genome-sequencing-costs-and-its-health-impact (дата обращения: 28.07.2025).
3. CeGaT GmbH. Exome Diagnostics. 2023. URL: https://cegat.com/diagnostics/diagnostic-methods/exome-diagnostics/ (дата обращения: 28.07.2025).
4. Bagger F.O. et al. Whole genome sequencing in clinical practice // BMC Medical Genomics. 2024. Vol. 17, Art. 39. URL: https://bmcmedgenomics.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12920-024-01795-w (дата обращения: 28.07.2025).
5. Xu D., Cohen M.N., Klufas M.A., Pulido J.S. Tips and Tricks for Evaluating Children for Inherited Retinal Degenerations // Retina Today. 2021. (July/August). URL: https://retinatoday.com/articles/2021-july-aug/tips-and-tricks-for-evaluating-children-for-inherited-retinal-degenerations (дата обращения: 28.07.2025).
6. Sangermano W. et al. Deep-intronic USH2A variants unmasked by whole genome sequencing in patients with Usher syndrome // NPJ Genomic Medicine. 2019. URL: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253117301087 (дата обращения: 28.07.2025).
7. Subbiah V. et al. Precision targeted therapy with BLU-667 for RET-driven cancers // Cancer Discovery. 2018. Vol. 8, № 7, с. 836–849. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29657135/ (дата обращения: 28.07.2025).
8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). About Familial Hypercholesterolemia. 2024. URL: https://www.cdc.gov/heart-disease-family-history/about/about-familial-hypercholesterolemia.html (дата обращения: 28.07.2025).
9. Ohlin A.K., Marlar R.A. The first mutation identified in the thrombomodulin gene in a 45-year-old man presenting with thromboembolic disease // Blood. 1995. Vol. 85, № 2, с. 330–336. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7812002/ (дата обращения: 28.07.2025).
10. Kalia S.S. et al. ACMG SF v2.0 – Updated recommendations for reporting of secondary findings in clinical exome and genome sequencing // Genetics in Medicine. 2017. Vol. 19, № 2, с. 249–255. URL: https://www.nature.com/articles/gim2016190 (дата обращения: 28.07.2025).
11. Massachusetts General Hospital. Assessing a Variant of Uncertain Significance (VUS) [руководство]. (б. г.). URL: https://www.massgeneral.org/assets/MGH/pdf/genetics-and-genomics/assessing-vus.pdf (дата обращения: 28.07.2025).
12. UT Southwestern Medical Center. 5 things to know about direct-to-consumer genetic testing. 18 июня 2025 г. URL: https://utswmed.org/medblog/direct-consumer-genetic-testing/ (дата обращения: 28.07.2025).
13. Tandy-Connor S., Guiltinan J., Krempely K. et al. False-positive results released by direct-to-consumer genetic tests highlight the importance of clinical confirmation testing // Genetics in Medicine. 2018. Vol. 20, № 12, с. 1515–1521. URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29565420/ (дата обращения: 28.07.2025).
14. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). Guideline for CYP2C19 genotype and clopidogrel therapy (2022 Update). 2022. URL: https://www.pharmgkb.org/guideline/PA166104949 (дата обращения: 28.07.2025).