Метагеномика против колоректального рака: три открытия

Как анализ микробиома может изменить диагностику и лечение рака толстой кишки

При изучении колоректального рака (КРР) перед учеными многие годы вставал вопрос ― есть ли универсальный механизм развития заболевания? Было лишь известно, что Колоректальный рак (КРР) развивается и у молодых, и у пожилых, а такие факторы, как ожирение, повышают риск. При этом найти стабильные маркеры КРР многие годы не удавалось: результаты в разных группах пациентов не совпадали.

Разрешить эту головоломку помогли метагеномные методы исследования: с их помощью удалось сделать ряд открытий и впервые обнаружить универсальную «микробную подпись» болезни — стабильный набор бактерий, который одинаково точно указывает на рак, независимо от возраста и веса человека.

Вы узнаете:

• Открытие №1: универсальное «ядро» бактерий-маркеров, которое не зависит от возраста
• Открытие №2: феномен «дисбиотического обогащения»
• Открытие №3: Связь с ожирением через общие микробные механизмы
• В перспективе ― новая эра диагностики

Открытие №1: универсальное «ядро» бактерий-маркеров, которое не зависит от возраста

Прорывом в изучении КРР стало обнаружение универсального «ядра» бактерий-маркеров ― оно стабильно присутствует у всех больных^1,2. Это открытие разрешило многолетнюю проблему невоспроизводимости результатов между разными группами пациентов.

Доказательства универсальности «микробной подписи»:

• Стабильный, повторяющийся набор конкретных видов бактерий, которые ассоциированы с КРР: Clostridium symbiosum, Peptostreptococcus stomatis, Parvimonas micra и Hungatella hathewayi. Эти виды значительно чаще и с большим количеством микробных представителей обнаруживают у людей с заболеванием, вне зависимости от возраста².
• Единство функциональных процессов: практически все метагеномные пути, ассоциированные с КРР у пожилых пациентов, ученым удавалось в точности воспроизвести у молодых пациентов. Это свидетельствует, что одинаковые биохимические процессы, которые поддерживает микробиом, работают при развитии опухоли у людей всех возрастов.
• Клиническая надежность: модель классификации на основе микробиома показала схожую и высокую точность прогноза КРР как у пациентов молодого, так и пожилого возраста. Это доказывает, что для точной диагностики не нужна корректировка на возраст — микробный сигнал одинаково надежен и для 30-летних, и для 70-летних.

Метагеномика доказала существование единого патогенетического механизма при КРР ― универсальных изменений микробиома независимо от возраста пациента.

Открытие №2: феномен «дисбиотического обогащения»

При КРР микробиом не беднеет, как при других желудочно-кишечных заболеваниях, а становится многочисленнее и разнообразнее. Метагеномные исследования показали: это не здоровое разнообразие, а «дисбиотическое обогащение» — в кишечник массово проникают разные виды бактерий, в том числе из ротовой полости, что создает провоспалительную среду.

Главную роль здесь играет Fusobacterium nucleatum — грамотрицательная анаэробная бактерия, которая в норме доминирует в зубном налете. Ученые обнаруживали этот микроорганизм в кишечнике пациентов с КРР с высокой частотой и в значительных количествах^3–6.

Опухолевая ткань создает для бактерий уникальную нишу: зоны с низким содержанием кислорода идеально подходят для анаэробов, а измененные опухолевые клетки экспрессируют рецепторы, к которым Fusobacterium nucleatum может прикрепляться. Попадая в такую среду, бактерии начинают активно работать на поддержание роста опухоли: стимулируют его через активацию Wnt/β-катенинового сигнального пути, подавляют местный иммунитет и создают провоспалительную среду^1,3,8,9. Таким образом, возникает порочный круг: опухоль создает условия для бактерий, а бактерии, в свою очередь, поддерживают рост опухоли.

Открытие №3: Связь с ожирением через общие микробные механизмы

Благодаря метагеномике обнаружили еще один интересный факт: при ожирении и КРР в кишечнике доминируют одни и те же провоспалительные бактерии, в частности  Fusobacterium nucleatum. Исследование Nardelli et al. показало, что воспаление ― это общий механизм для обоих процессов, но реализуется он по разным сценариям^10,11:

• При ожирении хроническое воспаление в жировой ткани само по себе провоцирует повышенную выработку CCL2. Этот цитокин создает в кишечнике благоприятные условия для размножения Fusobacterium nucleatum, что усугубляет и поддерживает дисбиоз и объясняет связь между избыточным весом и повышенным риском КРР.
• При КРР (даже без ожирения) сама опухолевая ткань и ассоциированные с ней бактерии (те же Fusobacterium nucleatum и Escherichia coli) независимо от ожирения стимулируют выброс CCL2 и воспаление.

Это объясняет, почему у пациента с КРР без ожирения мы видим ту же связь Fusobacterium nucleatum и CCL2 — она запускается самим опухолевым процессом, а не метаболическими нарушениями¹². Ожирение — лишь один из путей, который может привести к активации этого общего механизма.

В перспективе ― новая эра диагностики

Объединив эти открытия, метагеномика позволила создать высокоточные неинвазивные тесты, которые «видят» универсальный микробный след КРР.

Привычные клинические скрининговые тесты перед колоноскопией (например, FOBT) остаются рутинными и более дешевыми, но модели прогнозирования КРР на основе микробиома могут стать новым стандартом. Для этого не нужно исследовать всех представителей кишечной микробиоты ― алгоритм показал максимальную точность при анализе всего 15–25 видов бактерий. Это потенциально позволяет проводить недорогие клинические микробиологические тесты кала.

Метагеномика расширяет диагностические возможности и раскрывает патогенез колоректального рака через призму микробиома и открывает перспективы для разработки методов раннего выявления и профилактики.

Источники:

1. Thomas A. M., Manghi P., Asnicar F., Pasolli E. Metagenomic analysis of colorectal cancer datasets identifies cross-cohort microbial diagnostic signatures and a link with choline degradation // Nature Medicine. — 2019. — Vol. 25, No. 4. — P. 667–678.
2. Fulci V. Meta’omics: Challenges and Applications // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23. — P. 6486.
3. Kostic A. D., Gevers D., Pedamallu C. S., et al. Genomic analysis identifies association of Fusobacterium with colorectal carcinoma // Genome Research. — 2012. — Vol. 22. — P. 292–298.
4. Yu J., Feng Q., Wong S. H., et al. Metagenomic analysis of faecal microbiome as a tool towards targeted non-invasive biomarkers for colorectal cancer // Gut. — 2017. — Vol. 66. — P. 70–78.
5. Feng Q., Liang S., Jia H., et al. Gut microbiome development along the colorectal adenoma–carcinoma sequence // Nature Communications. — 2015. — Vol. 6. — P. 6528.
6. Zeller G., Tap J., Voigt A. Y., et al. Potential of fecal microbiota for early-stage detection of colorectal cancer // Molecular Systems Biology. — 2014. — Vol. 10. — P. 766.
7. Socransky S. S., Haffajee A. D., Cugini M. A., Smith C., Kent R. L. Jr. Microbial complexes in subgingival plaque // Journal of Clinical Periodontology. — 1998. — Vol. 25, No. 2. — P. 134–144. — DOI: 10.1111/j.1600-051x.1998.tb02419.x.
8. Kostic A. D., Chun E., Robertson L., et al. Fusobacterium nucleatum potentiates intestinal tumorigenesis and modulates the tumor-immune microenvironment // Cell Host & Microbe. — 2013. — Vol. 14, No. 2. — P. 207–215. — DOI: 10.1016/j.chom.2013.07.007.
9. Rubinstein M. R., Wang X., Liu W., Hao Y., Cai G., Han Y. W. Fusobacterium nucleatum promotes colorectal carcinogenesis by modulating E-cadherin/β-catenin signaling via its FadA adhesin // Cell Host & Microbe. — 2013. — Vol. 14, No. 2. — P. 195–206. — DOI: 10.1016/j.chom.2013.07.012.
10. Büchler A. C., Lazarevic V., Gaïa N., et al. Mycobacterium chelonae infection identified by metagenomic next-generation sequencing as the probable cause of acute contained rupture of a biological composite graft: a case report // International Journal of Molecular Sciences. — 2022. — Vol. 23. — P. 381.
11. Nardelli C., Granata I., Nunziato M., et al. 16S rRNA of mucosal colon microbiome and CCL2 circulating levels are potential biomarkers in colorectal cancer // International Journal of Molecular Sciences. — 2021. — Vol. 22, No. 19. — P. 10747.
12. Lloyd-Price J., Arze C., Ananthakrishnan A. N., et al. Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases // Nature. — 2019. — Vol. 569. — P. 655–662.