Фолликулярная лимфома: основные факты

Фолликулярная лимфома (ФЛ) — это наиболее часто встречаемая индолетная неходжкинская лимфома (иНХЛ) в мире¹

Распространенность ФЛ значительно варьирует в различных географических регионах и зависит от этнической принадлежности пациентов: в азиатских странах доля ФЛ в структуре лимфопролиферативных заболеваний существенно ниже, чем в Европе. В западных странах заболеваемость ФЛ равна 5 — 7 на 100 000 населения. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7².

Особенности течения ФЛ

ФЛ относится к индолетным неходжкинским лимфомам, что означает, что в большинстве случаев заболевание развивается медленно²
В 20% случаев заболевание носит более агрессивный характер, что выражается в развитии первого рецидива в течение 24 месяцев от начала терапии первой линии (POD 24, или progression of disease 24). Развитие раннего прогрессирования/рецидива значительно снижает общую выживаемость пациентов³
ФЛ считается неизлечимым заболеванием, склонным к развитию рецидивов⁴
C каждым последующим рецидивом ФЛ длительность ремиссии сокращается^5,6
В 3+ линии терапии выживаемость без прогрессирования пациентов с ФЛ составдяет около 10 месяцев⁷

Иммунофенотипические особенности ФЛ

Диагноз ФЛ устанавливается на основе патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала²
При исследовании мелкоклеточных В-клеточных лимфом, к которым относится ФЛ, дифференциальная панель антител включает в себя антитела к CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, CD79b, BCL2, BCL6, cyclin D1, Ki-67 (таблица 1)⁸
При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и патолого-анатомического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов²

Сравнительная иммуногистохимическая характеристика мелкоклеточных В-клеточных лимфом⁸

Лимфомы	маркеры
	CD5	CD10	CD20	CD23	CD43	CD79b	BCL6	Cyclin D1 (SP-4)
Лимфоцитарная лимфома / В-ХЛЛ	+	–	+ (слабая мембрационная реакция)	+	+	–	–	–
Лимфома из клеток мантии	+	–*	+	–*	+	+	–*	+
Фолликулярная лимфома	–	+	+	+*	–*	+	+	–
В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны	–*	–	+	–*	±	+	–	–

* Возможна аберрантная экспрессия.

Маркеры герминальной дифференцировки — CD10 и BCL6 — при лимфоцитарной лимфоме, мантийноклеточной лимфоме и лимфоме из клетоу маргинальной зоны экспрессируют клетки резидуальных центров размножения предсуществующих фолликулов или единичные клетки субтотально/тотально колонизированных опухолью предсуществующих фолликулов. «Внутренний» позитивный контроль: CD10-позитивны гранулоциты, клетки фибробластического ряда стромы. лимфатического узла; BCL6-позитивны В-клетки светлых центров размножения вторичных фолликулов, фолликулярные Т-клетки-хелперы.

Мутации при фолликулярной лимфоме

Около 85% пациентов с ФЛ имеют транслокацию t (14;18) (q32; q21), что приводит к гиперэкспрессии белка BCL-2, входящего в семейство белков, блокирующих апоптоз.⁹
Частым событием при ФЛ является мутация генов хроматин-модифицирующих ферментов KMT2D, CREBBP, EZH2. Мутации EZH2 встречаются в 25% ФЛ.^9,10
Возможны мутации в генах, регулирующих JAK-STAT сигнальный путь, BCR-NFkB — сигнальный путь, mTOR — сигнальный путь, клеточный цикл, иммунную модуляцию и клеточную дифференцировку. ¹⁰

Шкала FLIPI

(Международный прогностический индекс по ФЛ)¹¹

Шкала FLIPI была разработана на основе анализа данных 4167 пациентов с ФЛ на момент постановки диагноза и верифицирована на когорте из 919 первичных пациентов с ФЛ. Возраст, стадия по Ann-Arbor, уровень гемоглобина, количество пораженных лимфатических зон и уровень ЛДГ в сыворотке были идентифицированы как неблагоприятные прогностические факторы.

Зоны поражения *	более 4х зон**
Возраст	более 60 лет
Б/х маркеры	повышение ЛДГ
Стадия	III-IV
Hb	менее 12 г/дл

При интерпретации результатов оценивается суммарное количество баллов (1 балл за каждый пункт).
Группа низкого риска: 0 — 1 баллов.
Группа промежуточного риска: 2 балла.
Группа высокого риска: 3-5 баллов

Прогноз заболевания в зависимости от группы риска по FLIPI

Балл по FLIPI	Группа риска	5 -летняя ОВ, %	10 -летняя ОВ, %
0 — 1	Низкий риск	90,6	70,7
2	Промежуточный риск	77,6	50,9
3 — 5	Высокий риск	52,5	35,5

* учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
** зоны определяются согласно шаблону FLIPI

Шкала FLIPI2

(Международный прогностический индекс по ФЛ 2)¹²

Зоны поражения *	max размер более 6см
Возраст	более 60 лет
Б/х маркеры	повышение бета2 микроглобулина
Стадия	поражение костного мозга
Hb	менее 12 г/дл

Как и для FLIPI при интерпретации результатов оценивается суммарное количество баллов.
Группа низкого риска: 0 баллов.
Группа промежуточного риска: 1- 2 балла.
Группа высокого риска: 3-5 баллов

Прогноз заболевания в зависимости от группы риска по FLIPI2

Балл по FLIPI 2	Группа риска	3-летняя ВБП, %	5-летняя ВБП, %
0 — 1	Низкий риск	90,9	79,5
2	Промежуточный риск	69,3	51,2
3 — 5	Высокий риск	51,3	18,8

Стадирование ФЛ (по Ann Arbor)²

Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014)

Стадия	Поражение лимфоузлов	Экстранодальное поражение
Стадия I	Вовлечение одного лимфоузла (л/у) или одной группы л/у	Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения л/у
Стадия II	Вовлечение ≥ 2 групп л/у по одну сторону диафрагмыСтадия II bulky – стадия II c массивным поражением л/у	Локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных л/у по одну сторону диафрагмы
Стадия III	Вовлечение л/у по обе стороны диафрагмы или вовлечение л/у выше диафрагмы с поражением селезенки
Стадия IV	Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения л/у либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение нерегионарных л/у

Комментарии: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям

Варианты ФЛ²

Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания).

Дуоденальный тип ФЛ: опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий, прогностически благоприятна, профиль экспрессии генов семейства BCL2 сходен с нодальной ФЛ; общее с H. pylori-ассоциированной MALT лимфомой, в отличие от нодальной ФЛ, – высокая экспрессия CCL20, MADCAM1

ФЛ яичек: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18)(q32;q21), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL и аномалий гена TP53, благоприятный прогноз, наличие экспрессии белка BCL6 говорит об альтернативном молекулярном пути патогенеза (биологически отлична от нодальной ФЛ)

Диффузный вариант ФЛ: как правило, вовлечены крупные подъязычные узлы, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 – слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18)(q32;q21), нет перестройки гена BCL2, но профиль экспрессии генов соответствует нодальной ФЛ, del(1p36) выявляется в большинстве случаев, но не является специфичной.

Педиатрический тип ФЛ – цитологически опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации (медиана Ki-67 35%). В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и реаранжировка соответствующего гена и отсутствует t(14;18)

НХЛ – неходжкинские лимфомы, ФЛ – фолликулярная лимфома.

Литература

Ciobanu A et al (2013) Maedica (Bucur). 8(4): 338-42
Клинические рекомендации по лечению фолликулярной лимфомы: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/151_1 (дата доступа 23.11.2023)
Casulo et al. J Clin Oncol 2015;33:2516–22
Lee YP et al (2022). J Oncol. 2: 2263217
Rivas-Delgado A, et al. Br J Haematol 2019;184:753–59
Batlevi et al. Blood Cancer Journal (2020) 10:74
Kanters, S. et al. BMC Cancer 23, 74 (2023)
Ковригина АМ. Алгоритмы дифференциальной диагностики лимфом: https://npngo.ru/uploads/media_document/387/a110a834-7893-4540-b17f-59c881f14527.pdf (дата доступа 23.11.2023)
Freedman A & JAcobsen E. Am J Hematol. 2020; 95: 316–327
Matasar MJ et al.Oncologist. 2019 24(11): e1236-e1250
Solal-Céligny P et al. (2004) Blood 104(5): 1258-65
Massimo F et al. (2009) . JCO 27, 4555-4562