Вакцинация против онкологических заболеваний

Вы узнаете:

• Зачем и как перенастраивают иммунитет
• Почему разработать вакцину от рака сложно
• О профилактических вакцинах от рака
• О терапевтических вакцинах от рака
• О мРНК-вакцинах
• О ДНК-вакцинах
• О пептидных вакцинах
• О вирусных вакцинах
• О клеточных вакцинах
• О будущем вакцинации против рака

Как изменить настройки иммунитета

1890 год, Нью-Йорк. Молодой хирург Уильям Коли, всего два года назад окончивший Гарвардскую медицинскую школу, спешит в здание Нью-Йоркской больницы на западной стороне Бродвея. Он еще не знает, что сегодня примет пациентку, встреча с которой навсегда изменит его профессиональную жизнь.

Бесси Дэшиелл было всего 17 лет. Она жаловалась на боль в кисти, но не помнила никаких травм, которые могли бы ее вызвать. В процессе осмотре Коли нащупал плотное образование в области пястной кости — это была саркома. Врачам не оставалось ничего, кроме ампутации предплечья. Но операция не спасла девушку: через несколько месяцев Бесси скончалась.

Ее смерть произвела на молодого хирурга неизгладимое впечатление. Он начал искать похожие случаи, произошедшие в его больнице, чтобы понять, могут ли быть другие исходы. Коли прочел историю пациента Штайна: после эпизода рожистого воспаления саркома перестала определяться. В медицинской литературе нашлось еще 47 случаев, когда инфекция сопровождалась регрессией опухоли.

Коли стал разрабатывать идею лечения опухолей при помощи инфекции и уже в 1891 году ввел первому пациенту культуру стрептококков. На фоне лечения удалось добиться появления признаков воспаления и уменьшения размера опухоли. Препарат вошел в историю как токсин Коли¹. Однако из-за сложности изготовления биологического препарата и неоднозначных результатов метод не получил широкого распространения, а позже его вытеснили химио- и лучевая терапия ².  Но именно работы Коли стали первой попыткой перенастройки иммунитета на борьбу с опухолями.

Почему так сложно разработать вакцину от рака

Вакцина — это биологический препарат, который стимулирует иммунную систему, формирует антигенспецифический иммунитет³. Чаще всего о вакцинации говорят в разрезе борьбы с инфекциями. Но такой подход можно использовать для профилактики и лечения неинфекционных заболеваний, в том числе онкологических. 

Современные исследования сосредоточены на двух типах антигенов: ассоциированных с опухолью и специфичных для опухоли^3,4.

Антигены, ассоциированные с опухолью (TAA). Эти белки присутствуют в нормальных тканях, но в опухолевых клетках они экспрессируются в значительно больших количествах или в атипичных условиях. К таким антигенам относятся³:

• Антигены дифференцировки — белки, которые экспрессировались в эмбриональном периоде, но в зрелом организме в норме отсутствуют. К ним относятся тирозиназа, gp100, MART-1, простат-специфический антиген PSA, простатическая кислая фосфатаза PAP.
• Антигены, сверхэкспрессируемые в опухолевых клетках — белки, которые присутствуют в нормальных тканях, но в злокачественных клетках вырабатываются в аномально высоком количестве. Среди них HER2 — сверхэкспрессируется при раке молочной железы и желудка, MUC1 — мембранный белок, характерный для немелкоклеточного рака легкого, колоректального рака и рака молочной железы, hTERT — теломеразный белок, активность которого повышена в большинстве злокачественных опухолей.

Антигены, специфичные для опухоли (TSA). Эти антигены отсутствуют в нормальных тканях и появляются исключительно в злокачественных клетках. Они включают³:

• Неоантигены — белки, возникающие из-за уникальных мутаций в ДНК опухоли у конкретного пациента. Проблема заключается в их высокой индивидуальной изменчивости — нужна персонализированная разработка.
• Вирусные онкобелки — антигены, которые продуцируют клетки, инфицированные онкогенными вирусами, например вирус папилломы человека (ВПЧ) при раке шейки матки или вирус Эпштейна-Барр при лимфомах.

Сложность разработки вакцин против рака обусловлена особенностями опухолевых клеток. В отличие от инфекционных патогенов,они происходят из собственных тканей организма, что делает их менее заметными для иммунной системы. Раковые клетки могут избегать иммунного надзора, подавлять иммунный ответ и изменять свою антигенную структуру.

Есть несколько основных трудностей при создании противораковых вакцин^{3, 4}.

Отсутствие универсального антигена. Опухолевые клетки гетерогенны и не имеют единого антигена, подходящего для всех типов рака.

Иммунная толерантность. Организм может воспринимать антигены рака как «свои», что снижает активность иммунного ответа.

Изменчивость опухолей. С прогрессией заболевания опухоли могут утрачивать целевые антигены или модифицировать механизмы их экспрессии и таким образом избегать иммунной атаки.

Иммуносупрессивная микросреда. Опухоли создают локальную среду, подавляющую активность иммунных клеток.

Существуют профилактические и терапевтические вакцины.

Профилактические вакцины

Вирусные инфекции вызывают примерно 10% всех случаев рака в мире⁵. Вакцинация против таких патогенов — один из самых эффективных способов профилактики этих онкологических заболеваний.

Например, всего за 14 лет вакцинация против вируса гепатита В снизила заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой среди детей на Аляске с трех человек на 10 000 населения до полного отсутствия случаев⁶. Еще один пример — вирус папилломы человека. Он ассоциирован с развитием нескольких видов рака, включая рак шейки матки, ротоглотки, ануса, полового члена, вульвы и влагалища. Одобрены три комбинированные профилактические вакцины против двух, четырех и девяти типов этого вируса.

Ученые исследуют возможность профилактировать развитие невирусных видов рака.

Экспериментальная ДНК-вакцина, которая может предотвратить развитие рака легких. Исследователи из Оксфорда, Института Фрэнсиса Крика и Университетского колледжа Лондона разработали экспериментальную ДНК-вакцину, которая может предотвратить развитие рака легких.

В этом препарате использовали технологию, впервые примененную в вакцине против COVID-19. В ее основе — ДНК-фрагмент, который обучает иммунную систему распознавать неоантигены — специфические белки, возникающие на поверхности клеток легких в результате мутаций, приводящих к раку. После вакцинации иммунная система активируется и уничтожает такие клетки еще до формирования опухоли.

Ученые проводят лабораторные испытания, чтобы доказать, что вакцина вызывает необходимый иммунный ответ. В случае успеха начнутся клинические исследования, сначала на людях с высоким риском рака легких (курильщиках 55–74 лет).

По прогнозам, сформированным на основе компьютерного моделирования, эта вакцина может снизить риск развития рака легкого примерно в 90% случаев. По эффективности она вряд ли превзойдет и точно не заменит отказ от курения, но может стать важным шагом в предотвращении развития болезни⁷.

Вакцина для предотвращения рака яичников. Еще одно исследование профилактической вакцины получило финансирование в размере £600 000. Ученые займутся разработкой первой в мире вакцины для предотвращения рака яичников. Сейчас они определяют наиболее иммуногенные опухолеассоциированные антигены, анализируют их взаимодействие с элементами врожденного и адаптивного иммунитета и оценивают цитотоксический ответ на модели органоидов. Если эксперименты окажутся удачными, исследователи перейдут к клиническим испытаниям среди женщин с высоким риском развития заболевания⁷.

Пока ни одна такая вакцина не одобрена для клинического применения, но исследования активно ведутся⁶.

Терапевтические вакцины

В норме иммунная система может распознавать и уничтожать патологические клетки, чтобы предотвратить развитие злокачественных новообразований. Иногда эти механизмы дают сбой: иммунные клетки перестают «замечать» опухоль и даже создают вокруг нее защитное микроокружение. Со временем раковые клетки могут приобретать механизмы, помогающие избежать иммунной атаки⁵. Задача терапевтических вакцин — реактивировать иммунную систему, «подсветить» ей опухолевые клетки и настроить ее на борьбу с ними.

Одной из первых терапевтических вакцин была БЦЖ, которую стали использовать в лечении рака мочевого пузыря. По сути, она и заложила основу иммунотерапии рака 2. Позже появилась Sipuleucel-T — вакцина для терапии метастатического рака простаты, которую производят индивидуально для каждого пациента с использованием образца его крови. Сначала препарат in vitro «учит» антигенпрезентирующие клетки распознавать антиген опухоли, а затем эти клетки вводят обратно в организм, где они атакуют новообразование. Sipuleucel-T почти вдвое увеличивает общую выживаемость по сравнению со стандартными методами лечения⁸.

В последние годы терапевтические вакцины против рака стали одним из самых перспективных направлений в онкологии. Эти вакцины не только активируют иммунную систему, но и позволяют добиться персонализированного подхода в лечении, нацеливаясь на уникальные характеристики опухоли каждого пациента. Современные разработки включают широкий спектр платформ: мРНК- и ДНК-вакцины, пептидные и клеточные вакцины, а также вакцины на основе вирусных и бактериальных векторов. Многие из них находятся на стадии клинических испытаний, а некоторые уже демонстрируют обнадеживающие результаты.

мРНК-вакцины: персонализированный подход 

Одно из наиболее перспективных направлений. Такие вакцины дают возможность разрабатывать индивидуальные решения для каждого пациента за короткий срок.

mRNA-4157/V940. Первая персонализированная мРНК-вакцина, находящаяся на фазе III клинических испытаний в комбинации с пембролизумабом. Она нацелена на пациентов с высоким риском рецидива меланомы. Вакцину создают индивидуально для каждого пациента на основе уникальной мутационной сигнатуры ДНК его опухоли — препарат может включать до 34 антигенов. Данные фазы II показали, что вакцина снижает риск рецидива или смерти на 44%⁹. Эксперты считают, что в 2025 году FDA может одобрить вакцину¹⁰.

BNT122. Индивидуализированная мРНК-вакцина, которую разрабатывают для лечения колоректального рака и немелкоклеточного рака легкого. Вакцина кодирует опухолевые неоантигены, что позволяет иммунной системе распознавать и атаковать злокачественные клетки. В настоящее время проходит испытания в сочетании с ингибитором PD-L1 атезолизумабом⁹.

mRNA-5671. Специфическая мРНК-вакцина против мутаций гена KRAS (G12C, G12D, G12V, G13D), характерных для рака поджелудочной железы, колоректального рака и немелкоклеточного рака легкого. Вакцина стимулирует Т-клетки к уничтожению опухолей с этими мутациями. Проходит клинические испытания¹¹.

ДНК-вакцины: активация иммунного ответа 

ДНК-вакцины обладают высокой стабильностью и позволяют стимулировать как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ.

GX-188E. ДНК-вакцина против вируса папилломы человека (HPV16/18). Проходят клинические испытания с участием пациенток с раком шейки матки. Эффективность препарата исследуют в сочетании с иммунными ингибиторами, такими как пембролизумаб¹¹​.

INO-5401. ДНК-вакцина против глиобластомы в комбинации с адъювантом INO-9012. Ее тестируют вместе с ингибиторами PD-1 для усиления Т-клеточного ответа¹¹.

TDS-IM. Персонализированная ДНК-вакцина против глиобластомы, кодирующая неоантигены. Вводят внутримышечно с электропорацией для усиления активности доставки ДНК в клетки¹¹​.

Пептидные вакцины: нацеливание на опухолевые антигены

Пептидные вакцины содержат короткие аминокислотные последовательности, соответствующие опухолевым антигенам. Они активируют иммунную систему против опухоли.

IMA901. Мультипептидная вакцина для лечения почечно-клеточного рака, включающая 10 опухолевых антигенов. Несмотря на перспективные данные фазы II, испытания фазы III не показали значимого увеличения выживаемости¹¹​.

Nelipepimut-S. Пептидная вакцина против HER2/neu-позитивного рака груди, проходящая испытания в сочетании с трастузумабом. Ранее не продемонстрировала значительного эффекта, но комбинированные стратегии дают обнадеживающие результаты¹¹.

SurVaxM. Пептидная вакцина, направленная против белка сурвивин, участвующего в подавлении апоптоза. Вакцину тестируют для лечения глиобластомы и множественной миеломы¹¹​.

Вирусные вакцины: нацеливание на злокачественные клетки

Использование вирусных векторов позволяет избирательно доставлять антигены в опухолевые клетки и стимулировать противоопухолевый иммунитет.

T-VEC. Модифицированный вирус герпеса, способный избирательно инфицировать и разрушать опухолевые клетки. Одобрена FDA для лечения меланомы, также тестируется для других видов рака в сочетании с иммунными ингибиторами⁹.

TG4010. Вирусная вакцина на основе модифицированного вируса коровьей оспы, кодирующая антиген MUC1, широко экспрессируемый в опухолевых клетках. Проходит испытания для лечения немелкоклеточного рака легкого¹¹.

PANVAC. Вакцина на основе вируса осповакцины, кодирующая CEA и MUC1. Испытания проводятся на пациентах с метастатическим колоректальным раком и раком молочной железы ¹¹​.

Клеточные вакцины: использование дендритных клеток

Клеточные вакцины основаны на использовании антиген-презентирующих клеток (чаще всего дендритных), которые стимулируют мощный иммунный ответ.

DCVax-L. Дендритная клеточная вакцина против глиобластомы, показавшая увеличение медианы общей выживаемости у пациентов с новым диагнозом. Испытания продолжаются¹¹.

CIMAvax-EGF. Вакцина на основе рекомбинантного белка EGF для лечения немелкоклеточного рака легкого. Проходит испытания в США¹¹.

Перспективы вакцинации от рака

Долгие годы попытки создать вакцину против рака не приносили значительных результатов. Но в 2024 году ситуация начала меняться: эксперты организации Cancer Research UK назвали его «годом вакцин от рака». Новый 2025 год может стать переломным моментом в этой области ¹²​. Прорывы стали возможны благодаря успехам в технологии мРНК-вакцин, активно использовавшихся в борьбе с COVID-19. 

Источники

1. McCarthy, Edward F. The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. The Iowa orthopaedic journal 26 (2006): 154
2. Tontonoz, M. What Ever Happened to Coley’s Toxins. Cancer Research Institute (2015).
3. Hollingsworth, Robert E., and Kathrin Jansen. Turning the corner on therapeutic cancer vaccines. Vaccines 4.1 (2019): 7.
4. Robert E., and Kathrin Jansen. Turning the corner on therapeutic cancer vaccines. Vaccines 4.1 (2019): 7.
5. Grimmett, Eddie, et al. Cancer vaccines: past, present and future; a review article. Discover Oncology 13.1 (2022): 31.
6. McMahon, Brian J., et al. Elimination of hepatocellular carcinoma and acute hepatitis B in children 25 years after a hepatitis B newborn and catch‐up immunization program. Hepatology 54.3 (2011): 801-807.
7. Cancer Research UK. £1.7 million for the world’s first vaccine to prevent lung cancer. 2024. URL: https://news.cancerresearchuk.org/2024/03/22/1-7-million-for-the-worlds-first-vaccine-to-prevent-lung-cancer/ (дата обращения 04.03.2025).
8. Hafron, Jason M., et al. Real-world effectiveness of sipuleucel-T on overall survival in men with advanced prostate cancer treated with androgen receptor-targeting agents. Advances in therapy 39.6 (2022): 2515-2532
9. Fan, T., Zhang, M., Yang, J. et al. Therapeutic cancer vaccines: advancements, challenges and prospects. Sig Transduct Target Ther 8, 450 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01674-3
10. Economist. Cancer vaccines will have a pivotal moment in 2025. 2024. URL: https://www.economist.com/the-world-ahead/2024/11/20/cancer-vaccines-will-have-a-pivotal-moment-in-2025 (дата обращения 04.03.2025).
11. Gupta, M.; Wahi, A.; Sharma, P.; Nagpal, R.; Raina, N.; Kaurav, M.; Bhattacharya, J.; Rodrigues Oliveira, S.M.; Dolma, K.G.; Paul, A.K.; et al. Recent Advances in Cancer Vaccines: Challenges, Achievements, and Futuristic Prospects. Vaccines 2022, 10, 2011. https://doi.org/10.3390/ vaccines10122011
12. Cancer Research UK. The ‘year of cancer vaccines’ confirms we are living in a golden age of cancer. 2024. URL: https://news.cancerresearchuk.org/2024/12/30/cancer-vaccines-golden-age-of-cancer-research/ (дата обращения 04.03.2025).