Что нужно учитывать при выборе терапии для пациента с ALK-положительным НМРЛ?

Метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) — частая ситуация при ALK+ НМРЛ⁴. Препараты 2-го и 3-го поколений демонстрируют высокую интракраниальную активность благодаря способности проникать через гематоэнцефалический барьер:

• Алектиниб в исследовании ALEX показал частоту объективного ответа (ЧОО) в ЦНС у пациентов с измеряемыми очагами 81%, причем у 38% пациентов был достигнут полный ответ. Среди всех пациентов с очагами в ЦНС интракраниальная ЧОО составила 59%, частота полных ответов в ЦНС — 45%.⁵
• Лорлатиниб в исследовании CROWN продемонстрировал ЧОО в ЦНС 60% (все пациенты) и 92% (с измеримыми очагами), частота полного ответа составила 49% среди всех пациентов, и 58% в группе с измеримыми очагами.³

Таким образом, для пациента поражением ЦНС и алектиниб, и лорлатиниб обеспечивают глубокие ответы и надежный контроль над интракраниальными метастазами^3,5.

Отдельно стоит отметить, что препарат 1-го поколения кризотиниб имеет очень ограниченную интракраниальную эффективность^5,6, так как выводится из головного мозга с помощью белков-переносчиков⁶. На сегодняшний день назначение кризотиниба при распространенном ALK+ НМРЛ признано субоптимальным⁷, так как ухудшает долгосрочные результаты выживаемости пациентов по сравнению с началом терапии с ингибиторов 2-го поколения^2,8.

В исследовании CROWN было отмечено, что частота нежелательных явлений со стороны ЦНС при применении лорлатиниба была выше у пациентов, ранее получавших лучевую терапию на область головного мозга, по сравнению с теми, кто такую терапию не получал³. Таким образом, данная группа пациентов может иметь более высокие риски развития нежелательных явлений со стороны ЦНС, психики и когнитивных функций при применении лорлатиниба, в то время как для алектиниба такие побочные эффекты не характерны^2,3,9-11.

Современная онкология стремится к максимальной персонализации лечения для достижения лучших результатов терапии и рационального использования ресурсов системы здравоохранения. В случае ALK-положительного рака легкого вариант транслокации гена ALK и сопутствующие мутации, например, в гене TP53, могут влиять на течение болезни и эффективность терапии.¹²

• Варианты транслокации гена ALK: Наиболее частыми являются варианты v1 и v3. Считается, что вариант v3 ассоциирован с худшим прогнозом. Исследование CROWN показало, что наибольший выигрыш от терапии лорлатинибом получают именно пациенты с вариантом v3³. Алектиниб же демонстрирует высокую эффективность при всех вариантах, в том числе при v3, где медиана ВБП в исследовании ALEX составила 34,9 месяца (при анализе тканевых биоптатов)¹³.
• Клинически значимые мутации в гене TP53: Наличие сопутствующих мутаций в гене TP53 также является неблагоприятным прогностическим фактором^3,12,13. И, если посмотреть с другой стороны, данные реальной практики показывают, что у пациентов без мутаций TP53 пятилетняя общая выживаемость на терапии алектинибом достигает 100%, и, возможно, в этой группе пациентов нет смысла в эскалации терапии до препаратов 3-го поколения на старте.¹⁴

Таким образом, для пациента с выявленными маркерами плохого прогноза (v3, TP53 mut) можно рассмотреть назначение лорлатиниба в первой линии, если это возможно. Для остальных пациентов алектиниб, на сегодняшний день, является высокоэффективным стандартом без сопутствующего увеличения токсичности, в том числе, финансовой токсичности для системы здравоохранения.¹⁵

Это один из важнейших вопросов, напрямую влияющий на безопасность и переносимость терапии.

Сердечно-сосудистые заболевания: для пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца в анамнезе или нарушениями сердечного ритма выбор должен быть особенно осторожным.

• Лорлатиниб требует тщательного контроля АД и ЭКГ, так как может вызывать артериальную гипертензию (13% пациентов, из них 6,1% 3-4 ст.), удлинение интервала PR и АВ-блокаду. В исследовании CROWN были зафиксированы летальные случаи от сердечной недостаточности на фоне приема лорлатиниба. Наличие клинически значимых сердечно-сосудистых заболеваний были критерием исключения в исследовании CROWN.^3,11,16
• Алектиниб ассоциирован с риском развития брадикардии (11,1% пациентов, все случаи 1-2 ст.), которая обычно протекает бессимптомно и не требует коррекции дозы. Его профиль в отношении сердечно-сосудистой системы выглядит более благоприятным.^2,10

Метаболические нарушения: Терапия лорлатинибом практически всегда сопряжена с развитием гиперхолестеринемии (81,1%) и гипертриглицеридемии (67,2%), часто требующих назначения или усиления гиполипидемической терапии. Также препарат может вызывать гипергликемию (9,2%) и увеличение массы тела (30,9%). Для алектиниба эти побочные эффекты не характерны.^3,10,11

Заболевания печени: Оба препарата могут вызывать повышение печеночных трансаминаз. При терапии алектинибом необходим мониторинг показателей функции печени каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения.^10,11

Таким образом, для пациентов с исходными сердечно-сосудистыми или метаболическими заболеваниями алектиниб, возможно, будет более переносимой терапией с меньшим риском развития тяжелой и жизнеугрожающей токсичности.^2,3,10,11,17

Важно оценить потенциальные лекарственные взаимодействия перед назначением противоопухолевой терапии.

• Алектиниб также метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Однако, в отличие от лорлатиниба, совместное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не требует коррекции дозы алектиниба, что значительно упрощает ведение пациентов с полипрагмазией.¹⁰
• Лорлатиниб является умеренным индуктором CYP3A4/5. Противопоказано одновременное применение с субстратами (фентанил, алфентанил, циклоспорин, эрготамин, гормональные контрацептивы) и сильными индукторами CYP3A4/5 (рифампицин, карбамазепин, зверобой и др.),так как это снижает концентрацию лорлатиниба на 85%. При необходимости назначения сильных ингибиторов CYP3A4/5 (итраконазол, кларитромицин) дозу лорлатиниба необходимо снижать со 100 мг до 75 мг в сутки.¹¹

Эти вопросы напрямую связаны с качеством жизни и влиянием терапии на когнитивные функции, зрение и повседневную активность.

Нарушения зрения отмечены у обоих препаратов, следует регулярно проводить контрольные обследования для выявления возможных рисков^10,11.

Кроме этого, лорлатиниб имеет специфический спектр побочных эффектов со стороны ЦНС. У значимого числа пациентов отмечаются изменения настроения (21,0%), когнитивные нарушения (27,7%), нарушения речи (9,8%) и психотические эффекты (7,8%). Медиана времени до возникновения когнитивных эффектов — 109 дней, нарушений речи — 49 дней, психотических эффектов — 23 дня. В инструкции по применению лорлатиниба указано, что следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами.¹¹

Для алектиниба подобные нежелательные явления не характерны¹⁰, что делает его препаратом выбора для пациентов, чья профессиональная деятельность требует высокой концентрации внимания, ясного мышления и активной социальной коммуникации (врачи, учителя, руководители и т.д.). Также, наличие у пациента, которого вы лечите, кого-то на иждивении — дети или пожилые родители, может повлиять на выбор алектиниба, как препарата, не влияющего на когнитивные функции и не связанного с психотическими нарушениями¹⁰.

Выбирая препарат для первой линии, мы должны думать на несколько шагов вперед. Оптимальная последовательность терапии позволяет максимально продлить жизнь пациента.^2,8

Данные реальной практики и клинических исследований показывают, что после прогрессирования на алектинибе большинство пациентов (до 50%) получают лорлатиниб, что позволяет достичь медианы ОВ более 3-х лет. Начало терапии с ингибиторов второго поколения (алектиниба) связано со снижением риска смерти (ОР=0,65, 95% ДИ 0,45-0,92), в то время как старт с кризотиниба — наоборот, с его увеличением (ОР=1,2, 95% ДИ 0,95-1,52) по данным анализа терапии 739 пациентов с ALK+ НМРЛ из базы данных Flatiron.⁸

Таким образом, стратегия «алектиниб в первой линии → лорлатиниб во второй» является на сегодняшний день наиболее обоснованной, подкрепленной большим количеством данных исследований и реальной практики, и позволяет последовательно использовать эффективные опции^2,8,18. Данная последовательность назначения также включена в действующие клинические рекомендации по лечению рака легкого (2022 г.)¹⁵.

На сегодняшний день применение кризотиниба для пациентов с ALK-положительным раком легкого уходит в историю, так как признано субоптимальным⁷. Следует шире использовать NGS тестирование и определять также транслокации гена ROS1, при которых кризотиниб одобрен. Перспективно также изучение мутаций в гене MET и расширение возможностей таргетной терапии.