Эпидемиология, патогенез, классификация

Удельный вес увеитов в структуре глазной патологии составляет 5-15%. Увеиты могут возникать в любом возрасте¹.

Значимость проблемы увеитов, прежде всего, связана с наиболее частым их развитием у лиц молодого трудоспособного возраста, а также склонностью к возникновению осложнений и постоянному рецидивированию. Наиболее часто начало увеитов происходит в молодом возрасте, в среднем в 30,7 лет². Увеиты у детей занимают до 10% от всей группы больных увеитами, при этом надо отметить, что увеиты в юном возрасте связаны с наиболее тяжёлыми инвалидизирующими последствиями, которые могут осложнять до трети случаев¹.

Слепота вследствие увеитов и их осложнений наблюдается у 2 -15% пациентов в развитых и до 25% в развивающихся странах, что составляет 2,8 — 10% всех случаев слепоты в целом. Самыми распространенными непосредственными причинами низкого зрения при увеите служат макулярный отек и катаракта¹.

Ассоциированный с увеитом макулярный отек (МО) является значимой причиной нарушения зрения при неинфекционном увеите (НИУ). Частота встречаемости увеального макулярного отека (УМО) остаётся неясной в связи с отсутствием крупномасштабных исследований и регистров больных. Согласно данным исследования 529 пациентов (842 глаз) с увеитом, УМО встречался у 33% больных, из которых у 77 (44%) острота зрения составляла 0,3 или менее как минимум на одном глазу. Средняя острота зрения для глаз с УМО была значительно ниже, чем для глаз без данного осложнения (0,25 против 0,4; р = 0,003)³.

В недавнем исследовании датских ученых были проанализированы 1476 медицинских карт пациентов, зарегистрированных с диагнозом увеит в период с 2010 по 2024 год. Доля больных с неинфекционной природой увеита составила 82,5% (1218 человек). Среди 1218 пациентов с НИУ у 6,9% был дополнительно выявлен УМО. В ходе наблюдения у 8,3% пациентов с НИУ развился УМО с частотой 1,4 на 100 человеко-лет (95% ДИ: 1,3–1,7) и кумулятивной частотой 10,7% (95% ДИ: 8,5–13,5). Более высокая частота УМО наблюдалась у пациентов с двусторонним увеитом, подтвержденным системным заболеванием, промежуточным увеитом, задним увеитом и панувеитом (p < 0,001). Значительное увеличение кумулятивной заболеваемости УМО наблюдалось в течение первых 2 лет после направления к врачу. Авторы делают заключение о необходимости подавления воспалительной реакции в самый ранний период времени при первичном обращении к специалисту⁴. 

Увеит возникает при миграции в ткани глаза воспалительных клеток как следствие воздействия различных внешних и внутренних агентов. Экзогенные стимулы могут попадать внутрь глаза при его повреждении как результат травмы или оперативного лечения, а также при контактном распространении инфекции из смежных областей, например, из гайморовых пазух. При травме глазного яблока воспалительная реакция может носить неинфекционный характер и являться следствием ответа на определённые антигены (сетчатки, хрусталика и т.д.), либо быть инфекционной вследствие проникновения различных инфицированных инородных тел¹.

Этиология НИУ многообразна и до сих пор полностью не изучена. За последнее время достигнут значительный прогресс в понимании патогенетических механизмов развития НИУ, что привело к практической имплементации новых методов терапии (Рисунок 1). Считается, что экологические факторы, молекулярная мимикрия и наследственная предрасположенность играют важную роль в патогенезе многих форм НИУ, а также связаны с воспалительными цитокинами и субпопуляциями Т-лимфоцитов⁵.

Гемато-офтальмический барьер является анатомическим препятствием для  проникновения патогенов из периферического кровотока в глаз, защищая клетки и ткани глазного яблока. Определяющую роль в иммуной защите глаза играют клетки, локализованные на внутренней поверхности гемато-офтальмического барьера, включая ретинальный пигментный эпителий, клетки пигментного эпителия цилиарного тела и  радужной оболочки, эндотелиальные клетки роговицы. При повреждении гемато-офтальмического барьера иммунная система защищает его, ингибируя патологическую активацию Т-клеток. Следует отметить, что Тreg-клетки способствуют поддержанию иммунопривилегированного статуса глаза. Тreg-клетки вырабатывают трансформирующий фактор роста β, противовоспалительные цитокины: интерлейкин-35 (ИЛ-35) и 10 (ИЛ-10). Таким образом, иммунный ответ, вызывающий аутоиммунную патологию, предотвращается или подавляется Тreg-клетками, выделяющими иммуносупрессивные цитокины. Кроме того, клетки глаза могут экспрессировать особые белки (CD59, CD46, FAS/FAS-лиганд и трансформирующий фактор роста -β), чтобы ограничивать воспаление, инактивируя патогенные лимфоциты⁵.

Несмотря на обособленный иммунный статус глазного яблока, стойкое и интенсивное воспаление может преодолеть защитные механизмы и многоуровневые барьеры. Активатором ранних стадий патогенеза воспалительных нарушений считаются Тh17-клетки. Патогенные молекулы, такие как воспалительные цитокины, секретируемые увеитогенными Th17-клетками, способствуют разрушению гемато-офтальмического барьера, что приводит к накоплению других воспалительных клеток через взаимодействия цитокино-рецептор-JAK/STAT, включая моноциты, Th2- и Th1-клетки, усиливающие увеит. Кроме того, различия в клинических проявлениях НИУ могут быть связаны с разнообразием антигенов, провоцирующих воспалительный каскад. Воспалительный каскад также может быть инициирован молекулярной мимикрией антигенов, принадлежащих как патогенным микроорганизмам, так и собственным антигенам организма. С точки зрения полигенного и экологического влияния, дисбаланс между воспалительными и регуляторными механизмами иммунной системы ассоциирован с этиологией НИУ⁵.

Интерлейкин-6 (ИЛ-6) — это плейотропный цитокин, открытый японским иммунологом Кишимото. ИЛ-6 преимущественно вырабатывается моноцитами и макрофагами, однако он также может секретироваться T-лимфоцитами, B-лимфоцитами, гепатоцитами, фибробластами, кератиноцитами, эндотелиальными клетками, мезангиальными клетками и рядом опухолевых клеток⁶. В настоящее время установлена значимая роль ИЛ-6 во множестве фундаментальных биологических процессов (Рисунок 2).

ИЛ-6 играет важную роль во взаимодействии врожденного и приобретенного иммунного ответа, стимулируя выработку антител и регулируя специфическое направление дифференцировки наивных CD4+ Т-клеток. Провоспалительный цитокин ИЛ-6 занимает определяющее место в дифференцировке Th17-клеток при увеите среди остальных цитокинов^5,7. ИЛ-6 активирует сосудистые эндотелиальные клетки, продуцируя рецепторы ИЛ-6, ИЛ-8, MCP-1, ICAM-1 и C5a, а также индуцирует дезорганизацию сосудистого эндотелиального кадгерина. Кроме того, ИЛ-6 может стимулировать рост и пролиферацию ряда неиммунных клеток⁶.

На ранних стадиях воспаления ИЛ-6 синтезируется в очаге поражения, а затем активирует продукцию белков острой фазы (БОФ) в печени, включая С-реактивный белок, комплемент C3, сывороточный амилоид А, фибриноген, тромбопоэз, гепсидин, гаптоглобин и α1-антихимотрипсин, что делает ИЛ-6 важным медиатором реакций острой фазы. После того, как ИЛ-6 достигает костного мозга, он может способствовать созреванию макрофагов, что может вызвать высвобождение тромбоцитов в кровоток⁶.

Как доклинические, так и клинические данные подтверждают значимую роль ИЛ-6 при увеите⁵. В экспериментальных исследованиях установлено, что уровень ИЛ-6 повышался в стекловидной жидкости пациентов с хроническим увеитом, а введение антитела против ИЛ-6 подавляло увеит, опосредованный Т-клетками⁷. Положительные результаты в купировании воспаления при увеите были отмечены при системном применении моноклональных антител, действующих против системы ИЛ-6⁸.

В классическом пути развития УМО связывание ИЛ-6 и рецептора к ИЛ-6 совместно с трансмембранным гликопротеином gp130 приводит к внутриклеточной передаче сигнала посредством активации путей янус-киназ, сигнального трансдуктора и активатора транскрипции 3 (STAT3) и JAK-SHP2-Ras-митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) (Рисунок 3). Систематизация полученных знаний позволила определить основные пути патогенеза в развитии макулярного отека при увеитах и других видах глазной патологии⁹.

На основании экспериментальных исследований установлено^6-10:

• ИЛ-6 является плейотропным цитокином, который участвует в широком спектре биологических процессов, включая инициацию хронического воспаления
• Способствует миграции воспалительных клеток и их инфильтрации в окружающие ткани
• Повышение концентрации ИЛ-6 сопровождается разрушением гемато-ретинального барьера, увеличением проницаемости сосудов, и, в конечном итоге, развитием макулярного отека

Увеиты классифицируют по анатомической локализации, патоморфологическим особенностям, типу течения и другим критериям. С 2005 общепризнанной является классификация, разработанная рабочей группой экспертов SUN (Standardization of Uveitis Nomenclature) Working Group, которая предложила первую версию сегментации различных типов увеитов¹¹.

Увеиты подразделяются^1,2,11:

• по локализации
• по причине
• по патомофологии
• по течению
• по активности
• по числу глаз

В результате многочисленных эпидемиологических исследований установлено, что наиболее распространённой формой являются передние увеиты, на долю которых приходится не менее 50% от всех видов в целом, далее следуют задние увеиты (9-38%) и панувеиты, самый редкий диагноз по анатомической локализации – срединные увеиты (4-17%)¹.

Важнейшим критерием диагноза увеита является определение его инфекционной или  неинфекционной этиологии. При инфекционном характере процесса в первую очередь необходимо ликвидировать этиологическую причину системного заболевания^1,2. В настоящее время по данным различных авторов на долю инфекционных увеитов приходится до 20-30% от всех увеитов в целом. Ведущими системным возбудителями являются туберкулез, токсоплазмоз и вирусные инфекции^1,13. В Таблице 1 дана краткая характеристика наиболее распространенных увеитов инфекционного генеза¹².

Неинфекционные увеиты представляют более многочисленную группу заболеваний в сравнении с инфекционными, в среднем достигая доли в 70-90% среди всех диагностированных увеитов^1,12,13. Увеиты при системных поражениях организма составляют около 25–30% всех увеитов, при этом в последние десятилетия отмечается увеличение частоты их встречаемости. Этот феномен связывают с изменением общей иммунологической реактивности населения и с улучшением диагностики аутоиммунных заболеваний¹³. 

В Таблице 2 представлены наиболее распространенные неинфекционные увеиты и их особенности¹².

У 38–40% пациентов не удается установить причину увеита даже просле проведения расширенного диагностического поиска, такие увеиты принято классифицировать как «идиопатические»^1,2,13.

По патоморфологической картине увеит может быть^1,2,13:

• Гранулематозным
• Негранулематозным

Негранулематозные увеиты более распространены, чем гранулематозные, особенно в группе передних увеитов¹³. Гранулематозные реакции провоцируются патогенами/антигенами с низкой вирулентностью, которые обычно не вызывают агрессивное воспаление. Эти антигены трудно полностью элиминировать при помощи иммунной системы. Гранулематозные заболевания вызывают меньше классических признаков воспаления (покраснение, повышение температуры, боль и отек). Они также имеют тенденцию к хронизации, потому что иммунная система не может эффективно их устранить¹⁴.

Негранулематозные реакции — это активное воспаление, вызванное антигеном высокой вирулентности, который иммунная система может в конечном итоге устранить. Они обычно вызывают все основные признаки воспаления: покраснение, повышение температуры, боль и отек. Основными реагирующими клетками после первичного ответа на воспаления (полициты, эозинофилы), являются лимфоциты и плазматические клетки, продуцирующие антитела¹⁴.

По течению увеит может быть^1,2,13:

• Острым (острое начало и ограниченная продолжительность, <3 месяцев)
• Хроническим (персистирующее течение с обострениями, возникающими менее, чем через 3 месяца после отмены терапии)
• Рецидивирующим (повторные атаки, разделенные периодом ремиссии без терапии ≥3 месяцев)

Хронические увеиты встречаются чаще, чем острые и составляют 50–60% всех увеитов. При оценке начала заболевания возможно два варианта: острый (внезапный) и незаметный (первично-хронический)¹³.

По активности воспаления увеит может быть²:

• Активным (воспалительный процесс присутствует в любом из отделов глаза)
• Неактивным (отсутствие признаков воспаления во всех отделах глаза)

По по числу вовлеченных глаз увеит может быть^1,2,13:

• Односторонним
• Двусторонним

В 2021 году рабочая группа по номенклатуре увеитов (SUN) представила результаты десятилетней работы по определению критериев классификации для 25 наиболее распространенных увеитов. С использованием машинного обучения на примере типичных  5766 случаев были разработаны универсальные классификационные критерии, которые продемонстрировали высокую общую точность¹⁵. Ознакомиться с классификационными критериями отдельных увеитов по SUN II можно в разделе каждого типа увеита.

Кодирование увеитов и их осложнений в настоящее время осуществляется по международной классификации МКБ-10².

Н20.0 – иридоциклит
Н20.1 – хронический иридоциклит
Н20.8 – другие иридоциклиты
Н20.9 – иридоциклит неуточненный
Н22.1 – иридоциклит при болезных, классифицированных в других рубриках
Н30 – хориоретинальное воспаление
Н30.0 – очаговое хориоретинальное воспаление
Н30.1 – диссеминированное хориоретинальное воспаление
Н30.2 – задний циклит
Н30.8 – другие хориоретинальные воспаления
Н30.9 – хориоретинальное воспаление неуточненное
Н35.0 – фоновая ретинопатия и ретинальные сосудистые изменения (васкулит)
Н44.1 – симпатический увеит 

Частота развития и структура осложнений увеитов зависят от локализации воспалительного процесса, этиологической формы, длительности и тяжести течения увеита, адекватности диагностики и лечения². 

К потенциальным осложнениям увеитов относятся²:

• перфорация склеры (при склероувеите)
• язва (перфорация) роговицы (при кератоувеите)
• вторичные дистрофии роговицы
• формирование передних синехий
• формирование задних синехий вплоть до окклюзии зрачка
• формирование прехрусталиковых мембран вплоть до секклюзии зрачка
• рубеоз (неоваскуляризация) радужки, гифема
• вторичная офтальмогипертензия и глаукома (с преангулярным, ангулярным, зрачковым или злокачественным блоком), неоваскулярная глаукома
• осложненная катаракта
• фиброз стекловидного тела
• гемофтальм
• окклюзия сосудов сетчатки
• неоваскуляризация сетчатки и /или ДЗН
• отслойка сетчатки (регматогенная, тракционная, экссудативная)
• хориоидальная неоваскуляризация
• атрофия ДЗН (частичная, полная)
• макулярный отек
• эпиретинальная мембрана
• макулярный разрыв
• макулопатия ишемическая
• ретиношизис
• ретинальный/субретинальный фиброз
• гипотония и субатрофия глаза

Следовательно, увеиты погут приводить к весьма обширному спектру осложнений, вплоть до полной потери зрения и глаза как органа².