Лошадь или зебра: новые возможности диагностики орфанных заболеваний

Еще 5–10 лет назад поиск генетической причины заболевания мог растянуться на годы. Следуя поговорке «Если слышишь стук копыт — думай о лошадях, а не о зебрах», докторапоследовательно исключали инфекции, аутоиммунные и обменные нарушения, проводились многочисленные анализы. В среднем до пяти лет могло уходить на установление наследственного диагноза у пациента¹. За это время болезнь часто успевала нанести непоправимый вред здоровью.

В арсенале клинициста появились геномные технологии и искусственный интеллект. Рассказываем, что изменилось в диагностике редких заболеваний за последние годы.

Инновации в биологии и диагностике редких болезней

Полное секвенирование ДНК. Врачи все чаще сразу назначают секвенирование всего экзома (WES) или генома (WGS). Эти методы позволяют «прочитать» практически все гены пациента и обнаружить даже редчайшие генетические вариации. По мировым данным, геномное тестирование ставит диагноз примерно в пять раз чаще, чем старые методики вроде хромосомного анализа, за несколько недель, а иногда в считанные дни². В крупных проектах быстрый геномный анализ новорожденных позволил установить причину болезни почти у половины тяжелобольных младенцев за три дня². А использование расширенного анализа, например, секвенирование РНК и функциональные тесты в дополнение к ДНК-анализу еще повышает выявляемость — суммарно до 54% случаев². Каждое второе ранее неуловимое редкое заболевание теперь поддается генетической расшифровке.

Стандартизация фенотипирования дала врачу новый инструмент — подробное описание симптомов на языке данных — Human Phenotype Ontology (HPO). Это структурированная система описания клинических признаков, позволяющую точно «собрать» фенотип пациента и соотнести его с базами данных по редким синдромам. Это особенно важно в педиатрии, где дети с орфанными заболеваниями часто проявляют комбинации симптомов, которые без онтологии сложно формализовать.

Термины из онтологии фенотипов человека позволяют точно зафиксировать все аномалии у пациента в виде кодов — от дисморфических черт лица до биохимических отклонений. Компьютерные алгоритмы могут сопоставлять такой цифровой фенотип с базами данных болезней. И программа сразу выдает список генов, мутации в которых могут вызывать подобную комбинацию симптомов. В итоге врач тратит меньше времени на ручной поиск кандидатов — система предлагает ему короткий список вероятных «виновников» из тысяч генов. Это существенно ускоряет расшифровку WES и WGS: например, специализированные электронные системы для орфанных заболеваний обещают ускорить диагностику до 30 раз по сравнению с традиционным методом³. Цифровое фенотипирование превращает разрозненные симптомы в понятные ориентиры для генетиков.

Новые методы фенотипирования вышли за рамки текстовых описаний и стали применяться фотографии и нейросети. Приложение Face2Gene — пионер метода — анализирует фотографию лица пациента с помощью обучающегося алгоритма и сравнивает черты лица с базой синдромов. Более чем для половины из 7000 генетических синдромов в мире существуют характерные лицевые признаки ⁴, и программа распознает их: загружая фото, врач получает топ-10 наиболее вероятных диагнозов. Например, при классическом фенотипе синдрома Дауна программа ставит его на первое место в 82% случаев⁴. Известный клинический случай описывает, как генетик Карен Грипп с помощью программы подтвердила редчайший синдром Видеманна–Штейнера у ребенка, у которого почти не было типичных признаков, кроме необычно ранней смены зубов⁴.

База Face2Gene насчитывает более 10 000 синдромов, а нейросеть учится с каждым новым снимком, который врачи по всему миру добавляют в систему ⁴. Около 70% генетиков используют этот инструмент в работе⁴.

Мультиомный подход — одновременный анализ нескольких слоев биологии — помогает, когда секвенирование ДНК выявляет неочевидные генетические варианты, значение которых непонятно. Параллельно изучаются РНК (транскриптом), белки (протеом) или продукты обмена (метаболом). Такой комплексный взгляд позволяет подтвердить, что найденная мутация действительно нарушает работу организма. Примером может служить диагностика врожденных болезней обмена: спорная генетическая находка приобретает смысл, если у пациента обнаружен характерный «метаболический след» — накопление определенного вещества в крови.

В последние 1–2 года интеграция геномики с другими «-омиками» постепенно входит в практику. В Австралии группа ученых продемонстрировала, что добавление транскриптомного и биохимического анализа повысило выявляемость болезней у детей на интенсивной терапии с 47% до 54%². В отдельных случаях мультиомный подход позволяет решить настоящие головоломки — например, найти глубокий интронный вариант, нарушающий сплайсинг гена, или впервые описать новый синдром на стыке генетики и биохимии. Для практикующего врача это значит, что сложных для диагностики пациентов становится меньше: если обычный экзом ничего не дал, в ход идут дополнительные слои данных, которые уже не раз доводили поиск до победного конца.

В России с 2023 года запущен расширенный неонатальный скрининг — геномный скрининг новорожденных на 36 наследственных заболеваний вместо прежних пяти⁵. За один анализ у каждого малыша проверяют десятки генов, отвечающих за самые опасные орфанные болезни. Только за первый год было выявлено более 150 детей с редкими болезнями, в том числе 51 случай спинальной мышечной атрофии (СМА)⁶. Диагноз ставится в роддоме, и такие дети могут получить дорогостоящие лекарства буквально до появления первых признаков болезни.

Искусственный интеллект — новый помощник врача

Пример ИИ-ассистента, специализирующегося на определенных синдромальных «лицах» — система Face2Gene. Ее алгоритм соотносит черты лица с каталогом генетических синдромов. Приложение не ставит диагноз, но существенносужает дифференциальный ряд, ускоряет принятие решения, экономит время и лабораторные реагенты¹. Роль врача остается центральной — он решает, согласен с подсказкой или нет. Более того, ИИ часто учится у врача: когда генетик подтверждает диагноз, система получает обратную связь, корректируя свои будущие рекомендации.

Появились интеллектуальные системы для работы с текстовыми данными — медицинскими картами, статьями, протоколами. Существует платформа PhenoTips , которая интегрирует электронную карту пациента с инструментами глубокого фенотипирования. Врач вносит в нее симптомы, результаты анализов, семейный анамнез, а программа в реальном времени сравнивает этот комплекс с тысячами известных болезней и генов. Такие системы хранят удобно структурированные данные, и подсказывают возможные диагнозы на основании встроенных баз знаний и алгоритмов³.

ИИ-аналитика медицинских карт в масштабах поликлиник и больниц. В России в 2023 году начали пилотировать систему поддержки решений «ГенРиск», предназначенную именно для раннего обнаружения орфанных заболеваний. Это программный модуль, который автоматически анализирует электронную историю болезни пациента на наличие признаков наследственного заболевания⁷. Алгоритм обучен на базе знаний из 7700 наследственных болезней и распознает указания на симптомы в записях врачей. Основная цель проекта — повысить орфанную настороженность в первичном звене и помочь неспециалистам не пропустить «зебру».

Пока что «ГенРиск» запускается в пилотном регионе РФ и умеет выявлять несколько заболеваний, но список быстро расширяется. В планах добавить диагностику спинальной атрофии, мышечной дистрофии Дюшенна, болезни Фабри, муковисцидоза⁷ — все это случаи, где время имеет решающее значение и где обычные врачи нередко поздно распознают проблему. Таким образом, ИИ становится связующим звеном между редким пациентом и нужным специалистом.

В Москве работает система «Аида» — диагностический ассистент на основе ИИ, который читает электронную карту пациента и помогает терапевту поставить заключительный диагноз⁸. «Аида» обучена на 30 миллионах медицинских записей и знает 95 распространенных диагнозов. За счет двойного контроля точность диагностики в поликлиниках уже выросла: точность ИИ-модуля превысила 87%, а в 40% визитов система выдает врачу полезную подсказку⁸.

Системный подход: объединяя врачей, ИТ и центры

В случае орфанных заболеваний особенно важно, чтобы от первого подозрения до лечения пациент прошел по правильному маршруту. В последние 1–2 года в России делаются серьезные шаги для выстраивания такой системы.

Стартовала программа расширенного неонатального скрининга. Это не просто медицинская инновация, но и организационная: задействовано 11 лабораторных центров, каждый из которых обслуживает несколько регионов страны ⁵. Малышей с выявленной патологией берут на учет генетики и профильные специалисты. Анализы, подтверждающие тесты, постановка диагноза и назначение терапии проводятся в сжатые сроки, по утвержденному маршруту. Запуск этой программы позволяет спасать до тысячи детских жизней ежегодно за счет своевременной диагностики и лечения⁵.

Работает государственный фонд, который помогает обеспечивать терапией и медизделиями детей с тяжелыми и редкими заболеваниями. В перечне фонда — 89 заболеваний, и он постоянно расширяется, включаются новые нозологии по мере появления эффективного лечения⁹.

Создаются цифровые платформы для генетической информации. Параллельно развивается Единая цифровая платформа генетических данных в рамках нацпроекта «Здравоохранение». В перспективе педиатр из любого города сможет отправить образец на секвенирование в федеральный центр и получить результат в электронном виде, а затем — проконсультироваться с генетиками онлайн.

Телемедицина тоже играет свою роль: уже сейчас в некоторых регионах налажены дистанционные консилиумы, где врачи районных больниц совместно со столичными специалистами обсуждают сложные случаи и план диагностики.

В крупных городах создаются центры по редким заболеваниям, где работают команды из генетиков, неврологов, иммунологов, кардиологов — в зависимости от профиля болезни. Ведутся регистры орфанных пациентов с общими базами данных всех выявленных пациентов с конкретной редкой болезнью. Регистры помогают планировать поставки лекарств, отслеживать результаты терапии и видеть полную картину по стране^10,11.

Источники

1. Стоянова Э. Face2Gene — фенотипирование нового поколения // Биомолекула. 10.01.2022. Доступно по ссылке: biomolecula.ru/articles/face2gene-fenotipirovanie-novogo-pokoleniia (дата обращения: 08.05.2025).
2. Phelan D. et al. Integrated multi-omics for rapid rare disease diagnosis on a national scale // Nature Medicine. 2023. Vol. 29. P. 1681–1691.
3. PhenoTips — Rare Disease Genomic Health Record [Электронный ресурс] // PhenoTips.com, 2023. URL: https://phenotips.com/rare-disease  (дата обращения: 08.05.2025).
4. Gripp K., Wong Z. et al. Identifying facial phenotypes of genetic disorders using deep learning // Nature Medicine. 2019. Vol. 25(1). P. 60–64. (см. также: Face2Gene – официальные данные FDNA).
5. Москалькова Т. Уполномоченный по правам человека поддержала расширение программы скрининга новорожденных // Медвестник. 14.07.2025. URL: medvestnik.ru/content/news/Upolnomochennyi-po-pravam-cheloveka-podderjala-rasshirenie-programmy-skrininga-novorojdennyh.html (дата обращения: 08.05.2025).
6. GxP News. — В России в 2023 году при неонатальном скрининге выявили 51 случай СМА // GxPNews.net [Электронный ресурс]. — 2023. — 18 июля. — URL: https://gxpnews.net/en/2023/07/russian-neonatal-screening-identified-51-children-with-sma-in-2023/ (дата обращения: 28.07.2025).
7. Genome Expert. — Как «Геном Эксперт» комплексно решает задачи генетиков? // Genome Expert [Электронный ресурс]. — 2023. — URL: https://genome.expert/tpost/9bbspbrul1-kak-genom-ekspert-kompleksno-reshaet-zad (дата обращения: 28.07.2025).
8. CNews. — Диагностический ассистент «Аида» на базе искусственного интеллекта появится во всех взрослых поликлиниках Москвы // CNews [Электронный ресурс]. — 2023. — 07 сентября. — URL: https://www.cnews.ru/news/line/2023-09-07_diagnosticheskij_assistent (дата обращения: 28.07.2025).
9. Aston‑Health.ru— Отчет о деятельности Фонда «Круг добра» в 2024 году и изменения в перечне заболеваний // Aston‑Health.ru [Электронный ресурс]. — 2025. — май. — URL: https://aston-health.com/press-czentr/novosti/otchyot-o-deyatelnosti-fonda-%C2%ABkrug-dobra%C2BB-v-2024-godu-i-izmeneniya-v-perechne-zabolevanij.html (дата обращения: 28.07.2025).
10. Национальный НИИ общественного здоровья имени Н. А. Семашко при поддержке Комитета ГД РФ по охране здоровья. — Дорожная карта по совершенствованию организации мед.помощи пациентам с редкими (орфанными) заболеваниями в РФ // проектный офис «Редкие (орфанные) болезни». — [Электронный ресурс]. — 2020. — URL: https://sazd.lenoblzaks.ru/SAZD/…/Дорожная_карта_…pdf (дата обращения: 28.07.2025).
11. Министерство здравоохранения РФ. — Центр мониторинга больных орфанными заболеваниями в Свердловской области: ежедневный учет и обновление сведений о пациенте // Официальный интернет‑портал Минздрава. — 2021–2024 гг. — URL: https://minzdrav.gov.ru/special/regional_news/18466‑v‑sverdlovskom‑tsentre‑monitoringa‑orfannyh‑zabolevaniy‑ezhegodno‑nablu (дата обращения: 28.07.2025).