Фармакогеномика в практике

Как полиморфизмы влияют на выбор препарата и риск побочных эффектов

Двум пациентам с одинаковым диагнозом назначают одну схему терапии, а результат лечения разный. Одна из причин — генетические варианты ферментов биотрансформации и транспортных систем, активность которых у каждого человека индивидуальна. У одних она снижена, что приводит к накоплению действующего вещества и повышенному риску токсичности, у других — повышена, поэтому концентрация препарата падает ниже терапевтического уровня. В итоге стандартные дозировки могут оказаться либо неэффективными, либо небезопасными.

Фармакогеномика позволяет предсказать такие ситуации, исключить элемент случайности и вовремя скорректировать терапевтическую тактику¹.

От генов к клиническому эффекту: где возникают различия в ответе на лечение

Генетический полиморфизм ферментов и транспортных белков может существенно влиять на эффективность и безопасность терапии.

Особенности генетических полиморфизмов

У изоферментов CYP2D6 и CYP2C19 цитохрома P450 такие аллели либо уменьшают активность белка, либо, наоборот, «разгоняют» его².

Для изофермента CYP2D6 описан широкий спектр вариантов, включая дупликации функциональных аллелей, что формирует фенотипы от медленных до ультрабыстрых метаболизаторов. Клиническая значимость связана с характером субстрата^2,3:

У пролекарств активность ферментов, через которые происходит метаболизм, определяет скорость образования активного метаболита. Чем ниже скорость, тем выше риск субтерапевтического ответа. Если скорость высокая, увеличивается риск токсичности.
У лекарств низкая активность фермента замедляет клиренс, что повышает экспозицию и вероятность дозозависимых нежелательных реакций.

Лаборатория присылает результат генетического тестирования в прикладном виде: по генам сразу указан фенотип. Далее необходимо скорректировать дозу, выбрать молекулу в классе и определить режим наблюдения ^3–6.

Клинический фокус: примеры ситуаций «здесь и сейчас»

Антикоагулянты: чувствительность к антагонистам витамина K и роль почек при пероральной антикоагуляции

VKORC1 кодирует ключевой компонент редуктазы витамина K — «перезапуск» цикла, от которого зависит активация факторов свертывания. Генетические варианты меняют экспрессию/активность белка: при «чувствительном» профиле для торможения пути требуется меньшая экспозиция, при «резистентном» — большая⁷. Поэтому в стартовый период одинаковая схема у разных людей дает «разлет» показателя коагуляции: у кого-то он уходит в гипокоагуляцию, у кого-то остается низким⁸.

Тактика врача

Учитывает чувствительность по VKORC1: у «чувствительных» — более низкий старт и мелкие шаги титрации, у «резистентных» — осторожное повышение с оглядкой на анализы⁷.
Проводит в первые 2–4 недели контроль показателя свертывания у групп риска, затем расширяет интервалы по мере стабилизации⁷.
Проверяет взаимодействия: ингибиторы и индукторы метаболизма, смена диеты, острые состояния, чтобы не маскировать генетический профиль⁷.
Фиксирует фенотип чувствительности в карте, чтобы коллеги не возвращали пациента к неудачной схеме при смене врача.

Пероральная антикоагуляция без рутинного мониторинга. Для прямой антикоагуляции решающим становится фенотип почек: клиренс креатинина, возраст, масса, сопутствующие лекарства. Генетические варианты транспортеров и ферментов играют второстепенную роль: их влияние невелико и воспроизводится непоследовательно, поэтому рекомендации по рутинному применению фармакогенетики отсутствуют^9,10.

Антидепрессанты: CYP2D6/CYP2C19 — когда не ждать эффекта

Многие молекулы этого класса проходят метаболизм через CYP2D6 и/или CYP2C19¹¹. Отсюда разные фенотипы.

Медленный метаболизатор. Концентрация растет уже на малых дозах → тошнота, седативные эффекты, тревожность, сексуальная дисфункция, головокружение¹¹.

Ультрабыстрый метаболизатор. Концентрация падает ниже терапевтического уровня даже при соблюдении схемы → «не работает», несмотря на ожидание¹¹.

Промежуточный метаболизатор. Эффект возможен, но чаще при меньшей скорости титрации и более тщательном наблюдении¹¹.

Важно помнить о феноконверсии: мощный ингибитор соответствующего CYP, например из числа сопутствующих лекарств, может превратить «нормальный» фенотип в «функционально медленный», а индуктор — наоборот⁶.

Тактика врача

Оценивает раннюю динамику. При срыве переносимости уже на малых дозах подозревает «медленный» фенотип, удлиняет шаг титрации или выбирает молекулу класса с меньшей зависимостью от соответствующего CYP. Если через 2–3 недели при хорошей приверженности и адекватной дозе нет динамики, подозревает «ультрабыстрый» фенотип и рассматривает переключение внутри класса с учетом метаболического пути^12,13.
Проверяет взаимодействия. Ищет ингибиторы или индукторы CYP2D6/CYP2C19 среди текущих назначений^12,13.
Учитывает возраст пациента, функцию печени, массу тела, коморбидность^12,13.
Фиксирует решение в карте, чтобы на следующем приеме пациенту не назначили ту же терапию.

Статины: SLCO1B1 и предсказуемый риск миопатии

Ген SLCO1B1 кодирует печеночный транспортер OATP1B1 на мембране гепатоцитов. Его задача — забирать статины из крови в печень, где они и работают. При низкофункциональном аллеле OATP1B1 делает это менее эффективно → растет плазменная концентрация препарата¹⁴. Чем больше вещества циркулирует в крови, тем выше риск развития миалгии¹⁵.

Фенотипы

Нормальная функция — обычная экспозиция и стандартные риски¹⁴.

Пониженная функция — умеренный рост экспозиции, чувствительность к дозе. Характерно для гетерозигот, у которых один аллель — функциональный, а второй — с пониженной активностью¹⁶.

Низкая функция — выраженный рост экспозиции и больший риск мышечных симптомов при стандартных дозах. Характерно для гомозигот, несущих два аллеля с пониженной функцией¹⁶.

Тактика врача

Стартует с меньшей дозы у пациентов группы риска: пожилой возраст, сопутствующие лекарства, хронические болезни, низкая масса тела — и титрует по переносимости¹⁷.
Выбирает при неблагоприятном профиле молекулу класса с меньшей зависимостью от OATP1B1 — это снижает вероятность мышечных симптомов без потери эффективности по целевым липидам¹⁷.
Контролирует состояние пациента первые 4–8 недель. При жалобах на мышечную боль или слабость проверяет КФК и исключает прочие причины: гипотиреоз, дефициты, необычную физнагрузку¹⁷.
Учитывает лекарственные взаимодействия: ингибиторы печеночных транспортеров и сильные ингибиторы метаболизма повышают экспозицию статинов — это имитирует неблагоприятный генотип¹⁷.
Приостанавливает терапию при появлении симптомов, затем возобновляет с более низкой дозы или с другой молекулой класса¹⁷. Фиксирует переносимость в карте.

Тиопурины: TPMT-дефицит и риск миелосупрессии

TPMT — фермент утилизации тиопуринов. Он переводит часть молекул в неактивную форму. Когда фермент работает неактивно, больше субстрата уходит в токсический метаболизм, растет концентрация метаболитов-эффекторов, костный мозг перегружается — возникает миелосупрессия даже при обычных дозах¹⁸.

В онкологии это важно учитывать при назначении тиопуриновых цитостатиков, которые применяют при острых лейкозах и ряде лимфопролиферативных заболеваний¹⁹. У пациентов с промежуточной или низкой активностью TPMT стандартные дозы этих препаратов могут вызвать тяжелую нейтропению и инфекционные осложнения¹⁸.

Фенотипы различаются

Нормальная активность: стандартные схемы обычно переносимы¹⁸.

Промежуточная активность: токсичность возникает чаще при обычных дозах; безопаснее стартовать с более низкой дозы и титровать ее медленно¹⁸.

Выраженный дефицит: даже малые дозы могут привести к тяжелой нейтропении и инфекционным осложнениям¹⁸.

Тактика врача

Узнает активность TPMT до начала терапии. Если тест недоступен, начинает осторожно, с частым контролем крови¹⁹.
Снижает стартовую дозу при промежуточном фенотипе и медленно титрует под контролем ОАК¹⁹.
Проводит усиленный мониторинг в первые недели: ОАК с формулой, внимание к лихорадке, боли в горле, гематомам. Любой признак цитопении расценивает как повод для пересмотра дозы²⁰.
Учитывает сопутствующие миелосупрессивные режимы и ингибиторы метаболизма, которые усиливают риск и фактически «имитируют» более тяжелый фенотип²¹.
Фиксирует фенотип TPMT в истории болезни и выписке.

Интеграция фармакогеномики в ЭМК и протоколы

Ведущие клиники мира включают данные о фармакогенетических особенностях пациентов в электронные медицинские карты (ЭМК), а результаты генотипирования автоматически учитываются при выборе препарата и расчете дозы^21–24. Это сокращает время подбора терапии и снижают риск токсичности или неэффективности^21,22.

В России интеграция фармакогеномики в ЭМК пока ограничена. Есть отдельные пилотные проекты в федеральных НМИЦ по терапии и профилактической медицине и в онкогематологических центрах, где в карту пациента добавляют данные по CYP2D6, TPMT, SLCO1B1. Обсуждается включение результатов молекулярно-генетических тестов в Единую медицинскую информационно-аналитическую систему города Москвы (ЕМИАС). Главные барьеры — высокая стоимость тестирования, нехватка специалистов, отсутствие стандартов и нормативной базы. Возможно, будет создан национальный биобанк с интеграцией в ЕГИСЗ, что позволит автоматизировать расчет дозировок^23,24.

Вам может быть интересно

Три открытия современной медицины, в которые трудно поверить

Можно ли вырастить клапан сердца, который сам подстроится под рост ребенка — и больше не понадобится повторная операция? А как…

Хирург-человек vs хирург-робот: дуэли взглядов

Так ли необходима миру эта технология и смогут ли машины заменить руку человека — изучили противоположные мнения.

Молекулярные подсказки: как анализ крови помогает в диагностике психических расстройств

Было бы здорово выявлять шизофрению по анализу крови, как сахарный диабет или дислипидемию.

Источники:

Шаталов, П. А. Роль фармакогеномики в персонифицированном лечении онкологических заболеваний / П. А. Шаталов, М. П. Райгородская, А. П. Шинкаркина и др. // Онкология. Журнал им. П. А. Герцена. — 2023. — Т. 12, № 6. — С. 75–81.
Taylor, C. A review of the important role of CYP2D6 in pharmacogenomics / C. Taylor, I. Crosby, V. Yip, et al. — DOI:10.3390/genes11111295 // Genes (Basel). — 2020. — Vol. 11, № 11. — P. 1295.
Caudle, K. E. Standardizing CYP2D6 genotype to phenotype translation: consensus recommendations from the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics Working Group / K. E. Caudle, K. Sangkuhl, M. Whirl-Carrillo, et al. — DOI:10.1111/cts.12692 // Clinical and Translational Science. — 2020. — Vol. 13, № 1. — P. 116–124.
Relling, M. V. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for thiopurine dosing based on TPMT and NUDT15 genotypes: 2018 update / M. V. Relling, M. Schwab, M. Whirl-Carrillo, et al. — DOI:10.1002/cpt.1304// Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2019. — Vol. 105, № 5. — P. 1095–1105.
Cooper-DeHoff, R. M. The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium guideline for SLCO1B1, ABCG2, and CYP2C9 genotypes and statin-associated musculoskeletal symptoms / R. M. Cooper-DeHoff, M. Niemi, L.B. Ramsey, et al. — DOI:10.1002/cpt.2557 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2022. — Vol. 111, № 5. — P. 1007–1021.
Cicali, E. J. The importance of phenoconversion when using the CYP2D6 genotype in clinical practice / Cicali EJ, Wiisanen K. — DOI: 10.2217/pgs-2022-0087 // Pharmacogenomics. — 2022. — Sep. — № 23(14). — Р. 749–752. — Epub 2022 Sep 14. PMID: 36102178; PMCID: PMC9490503.
Johnson, J. A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for Pharmacogenetics-Guided Warfarin Dosing: 2017 Update / J. A. Johnson, K. E. Caudle, L. Gong, et al. — DOI: 10.1002/cpt.668 // Clin Pharmacol Ther. — 2017. — Sep. — № 102(3). — Р. 397–404. — Epub 2017 Apr 4. PMID: 28198005; PMCID: PMC5546947.
Klein, T. E. International Warfarin Pharmacogenetics Consortium; Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data / T. E. Klein, R. B. Altman, N. Eriksson, et al. — DOI: 10.1056/NEJMoa0809329 // N Engl J Med. — 2009. — Feb 19. — № 360(8). — Р. 753–764. — Erratum in: N Engl J Med. — 2009. — Oct 15. — № 361(16). — Р. 1613. — Dosage error in article text. PMID: 19228618; PMCID: PMC2722908.
Plášek, J. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. Translation of the document prepared by the Czech Society of Cardiology) / J. Plášek. — DOI:10.33678/COR.2023.024 // Cor et Vasa. — URL: https://congress-med.ru/assets/files/2021/2021-ehra-prakticheskoe-rukovodstvo-po-ispolzovaniyu-poak.pdf.
Raymond, J. Pharmacogenetics of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review / J. Raymond, L. Imbert, T. Cousin, et al. — DOI: 10.3390/jpm11010037 // J Pers Med. — 2021. — Jan 11. — № 11(1). — Р. 37. — PMID: 33440670; PMCID: PMC7826504.
Bousman, C. A. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants / C. A. Bousman, J. M. Stevenson, L. B. Ramsey, et al. — DOI: 10.1002/cpt.2903 // Clin Pharmacol Ther. — 2023. — Jul. — № 114(1). — Р. 51–68. — Epub 2023 May 30. PMID: 37032427; PMCID: PMC10564324.
Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4, and HTR2A Genotypes and Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressants [Руководство Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC) по генотипам CYP2D6, CYP2C19, CYP2B6, SLC6A4 и HTR2A и антидепрессантам — ингибиторам обратного захвата серотонина] [Электронный ресурс]. — Апрель 2023. — URL: https://cpicpgx.org/guidelines/cpic-guideline-for-ssri-and-snri-antidepressants/ (дата обращения: 16.01.2026).
Hicks, J. K. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guideline for CYP2D6 and CYP2C19 Genotypes and Dosing of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors / J. K. Hicks, J. R. Bishop, K. Sangkuhl, D. J. et al.; Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2015. — Vol. 98, № 2. — P. 127–134. — DOI: 10.1002/cpt.147. — PMID: 25974703; PMCID: PMC4512908.
Niemi, M. Organic anion transporting polypeptide 1B1: a genetically polymorphic transporter of major importance for hepatic drug uptake / M. Niemi, M. K. Pasanen, P. J. Neuvonen. — DOI: 10.1124/pr.110.002857 // Pharmacol Rev. — 2011. — Mar. — № 63(1). — Р. 157–181. — Epub 2011 Jan 18. PMID: 21245207.
Ciută, A. D. Structure of human drug transporters OATP1B1 and OATP1B3 / A. D. Ciută, K. Nosol, J. Kowal, et al. — DOI: 10.1038/s41467-023-41552-8 // Nat Commun. — 2023. — Sep 18. — № 14(1). — Р. 5774. — PMID: 37723174; PMCID: PMC10507018.
Xiang, Q. Association between SLCO1B1 T521C polymorphism and risk of statin-induced myopathy: a meta-analysis / Q. Xiang, S. Q. Chen, L. Y. Ma, et al. — DOI: 10.1038/s41397-018-0054-0 // Pharmacogenomics J. — 2018. — Dec. — № 18(6). — Р. 721–729. — Epub 2018 Sep 24. PMID: 30250148.
Kane, M. Simvastatin Therapy and SLCO1B1 Genotype. — Текст : электронный. — 2024. — Создано 22 марта 2024 г. — Режим доступа: NCBI Bookshelf. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK602238/ (дата обращения: 25.08.2025).
Dean, L. Azathioprine Therapy and TPMT and NUDT15 Genotype / L. Dean. — Текст : электронный // Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US). — 2012. — (Medical Genetics Summaries). — Обновлено: 5 августа 2020 г. — URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK100661/ (дата обращения: 25.08.2025).
Relling, M. V. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for Thiopurine Dosing Based on TPMT and NUDT15 Genotypes: 2018 Update / M. V. Relling, M. Schwab, M. Whirl-Carrillo, et al. // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2019. — Vol. 105, № 5. — P. 1095–1105.
Chang, N. C. N. Pharmacogenetic testing and monitoring of complete blood counts among Veterans newly prescribed thiopurine treatments: a retrospective cohort study / N. C. N. Chang, C. Chanfreau-Coffinier, J. Bateset, et al. // J of Pharm Policy and Pract. — 2023. — № 16. — Р. 166. — URL: https://doi.org/10.1186/s40545-023-00657-7.
Wake, D. T. Pharmacogenomic Clinical Decision Support: A Review, How-to Guide, and Future Vision / D. T. Wake, J. S. Green, J. J. Swen, et al. — DOI: 10.1002/cpt.2387 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2022. — Vol. 112, № 1. — P. 44–57.
Smith, D. M. Pharmacogenomics Clinical Decision Support Adoption by Physicians: A Literature Review and Future Directions / D. M. Smith, K. W. Weitzel, A. R. Elsey, et al. — DOI: 10.1002/cpt.2711 // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 2023. — Vol. 113, № 4. — P. 843–857.
Swen, J. J. Pharmacogenetics as a tool to improve drug safety and efficacy: The PREPARE study / J. J. Swen, R. A. Wilke, H. J. Guchelaar, et al. — DOI: 10.1016/S0140-6736(22)01841-4 // The Lancet. — 2023. — Vol. 401, № 10374. — P. 347–356.
Blagec, K. The evolution of pharmacogenomics decision-support tools for clinical practice / K. Blagec, K. M. Romagnoli, R. D. Boyce, M. Samwald. — DOI: 10.1371/journal.pone.0268534 // PLoS ONE. — 2022. — Vol. 17, № 6. — e0268534.