Влияние исходного уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ), экспрессии интерферона гамма (ИФН-γ) и мутационной нагрузки опухоли (TMB) на ответ на лечение комбинацией атезолизумаб (А) + вемурафениб (В) и кобиметиниб (К) в качестве терапии первой линии при местнораспространенной меланоме с положительной мутацией BRAF^V600

Актуальность: 

Исследование III фазы IMspire150 показало, что лечение комбинацией А+В+К в качестве терапии первой линии улучшило ВБП по оценке исследователя по сравнению с комбинацией плацебо (П)+В+К при местнораспространенной меланоме с положительной мутацией BRAF ^V600E/K (отношение рисков 0,78; P = 0,0249). Предыдущие анализы биомаркеров показали, что значения ИФН-γ или TMB > 10 мутаций на мегабазу были связаны с большим преимуществом в отношении показателя ВБП при использовании комбинации А+В+К (Lewis et al. J ImmunoTher Cancer 2020;8:A188-A189). Мы провели дальнейший анализ связи этих биомаркеров с исходами.

Методы: 

Поисковый рекурсивный парциальный анализ (РПА) использовался для моделирования связей между ВБП и следующими параметрами: возраст (<65 в сравнении с ≥65 лет), показатель общего состояния по шкале Восточной объединенной онкологической группы (0 в сравнении с 1), метастазы в печень (наличие в сравнении с отсутствием), метастатические участки (≤3 в сравнении с> 3), сумма самых длинных диаметров опухоли (<44 мм в сравнении с ≥44 мм), исходный уровень ЛДГ (нормальный [норм] в сравнении с повышенным [пов]), TMB (<10 в сравнении с ≥10 мутациями на мегабазу), PD-L1 (отрицательный статус в сравнении с положительным) и ИФН-γ (высокий уровень экспрессии [в;> квартиль 3; Q3] в сравнении со средним [> Q1 и ≤Q3] в сравнении с низким [≤Q1]). Анализы времени до наступления события были обобщены с использованием метода Каплана-Мейера.

Результаты: 

Анализ РПА включал 208/256 (81,3%) пациентов из группы приема комбинации А+В+К исследования IMspire150, для которых были доступны данные об уровне ЛДГ, TMB, ИФН-γ и PD-L1. Анализ РПА показал, что уровень ЛДГ был связан с ВБП. У пациентов, получавших А+В+К и с норм-ЛДГ, сигнатура экспрессии в-ИФН-γ была связана с более продолжительной ВБП и более высокими показателями объективного ответа (ОО) и полного ответа (ПО) по сравнению с низкой/средней (н/ср) сигнатурой ИФН-γ (2-летняя ВБП: 59% в сравнении с 38%; ЧОО: 77% в сравнении с 69%; ПО: 38% в сравнении с 15%, соответственно); TMB ≥10 мутаций на мегабазу ассоциировалась с более благоприятными исходами у пациентов с пов-ЛДГ (Таблица). Напротив, ни ИФН-γ, ни TMB не различали исходы ВБП в подгруппах пациентов с норм-ЛДГ или пов-ЛДГ, получавших комбинацию П+В+К. Пациенты с пов-ЛДГ и TMB <10 мутаций на мегабазу имели плохие исходы ВБП с 2-летними показателями ВБП 9% и 3% и более низкими показателями ОО (51% и 62%) и ПО (5% и 9%) в группах приема комбинации А+В+К и П+В+К, соответственно. Аналогичные тенденции наблюдались для параметра длительность ответа (ДО) и для подгруппы пациентов с меланомой с положительной мутацией BRAF ^V600E. Показатель ВБП был лучше в группе приема А+В+К по сравнению с П+В+К во всех подгруппах, за исключением пов-ЛДГ и TMB <10. 

Выводы: 

ИФН-γ и TMB позволяют выявить различия в пользе для показателя ВБП у пациентов, получающих комбинацию А+В+К, но не у пациентов, получающих комбинацию П+В+К. Продолжительные ответы наблюдались у пациентов, получавших комбинацию А+В+К в подгруппах с норм-ЛДГ + в-ИФН-γ.

Авторское право © 2021 г., «Уолтерс Клювер Хелс, Инк.» (Wolters Kluwer Health, Inc.) Все права защищены.