Информация, размещенная в настоящем материале, содержит сведения о незарегистрированных в РФ лекарственных средствах/показаниях, носит исключительно научный характер и не является рекламой.
Сложности в диагностике Болезни Альцгеймера обусловлена тем, что при позднем обращении нередко врачи не выделяют БА из общей когорты пациентов с деменцией, а постановка диагноза требует комплексного подхода и глубокого понимания особенностей болезни. В настоящее время диагноз БА зачастую основывается только на клинических симптомах, включая когнитивное тестирование. Но вероятность ошибки без проведения визуальных исследований (ПЭТ, КТ, МРТ) составляет 20-30%1.
-
Полезные ссылки:
Клиническая картина болезни Альцгеймера
Чаще всего пациент и его родственники обращаются к специалистам, когда симптомы заболевания ярко-выражены. В то время как по данным клинико-морфологических сопоставлений, дегенеративный процесс при БА начинается не менее чем за 15 лет до появления первых клинических симптомов (доклиническая стадия)2,3. Затем формируются и постепенно усиливаются нарушения памяти.
Первым клиническим проявлением БА чаще всего является снижение памяти на текущие события. Сначала исчезают эмоционально незначимые для пациента воспоминания, отдельные детали, новые имена, содержание недавно прочитанных книг и т.д. Данный этап характеризуется сохранной критикой к своему состоянию и относительной сохранностью других когнитивных функций (кроме памяти).
Со временем тяжесть симптомов нарастает. Появляются нарушение памяти, когнитивных функций, ориентации во времени и пространстве, помутнение сознания и нарушение интеллектуальной деятельности, а также серьезные эмоциональные расстройства. Прогрессирует распад памяти, интеллекта и высших корковых функций (речи, праксиса, гнозиса, чтения, письма, счета) приводит к тотальному слабоумию с развитием беспомощности и необходимостью ухода и постоянного наблюдения за пациентом
Помимо собственно когнитивных нарушений клиническая картина на любой стадии когнитивных расстройств может быть представлена их сочетанием с некогнитивными (эмоционально-аффективными, поведенческими, психотическими) нервнопсихическими расстройствами, которые зачастую становятся причиной стресса как для самого пациента, так и для окружающих его (осуществляющих за ним уход) лиц4*.
Для каждой стадии болезни Альцгеймера характерны определённые симптомы, степень тяжести которых постепенно нарастает (Рисунок 1)5-8.
Рисунок 1.
Болезнь Альцгеймера и деменция
Рисунок 2. Заболевания ЦНС, которые проявляются развитием деменции.
Несмотря на то, что часто термины «болезнь Альцгеймера» и «деменция» взаимозаменяемы, они имеют совершенно разное значение. Учитывая совпадение многих общих клинических признаков для разных видов деменции, отличить их друг друга может быть непросто. Сама по себе деменция не является самостоятельным заболеванием, это синдром, характеризующийся большим набором симптомов, который встречается при многих заболеваниях ЦНС (Рисунок 2)9,10.
При этом, БА является наиболее распространенной и изученной формой деменции. Тем не менее, не каждый пациент с деменцией имеет диагноз «болезнь Альцгеймера». У человека может наблюдаться смешанная деменция, вызванная более чем одной патологической причиной
У большинства людей с деменцией наблюдаются скрытые изменения головного мозга, обусловленные сердечно-сосудистым заболеванием и БА. В ходе масштабного исследования аутопсий, наблюдавшихся в центре лечения БА, было выявлено, что 58% пациентов с БА также имели сосудистое поражение головного мозга или патологическую картину деменции с тельцами Леви11. Очень важно различать виды деменции, ведь в зависимости от первопричины заболевания и соответствующего прогрессирования могут применяться разные подходы к терапии6. В настоящее время для диагностики БА разработаны специальные диагностические маркеры, которые могут помочь специалисту здравоохранения в отношении постановки диагноза пациенту с клиникой деменции.
Рисунок 3. Доля заболеваний ЦНС с проявлением синдрома деменции
Первичная диагностика – сбор жалоб и анамнеза
В отечественных клинических рекомендациях «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста от 2020»* отмечено, что на этапе сбора жалоб и анамнеза на БА указывает постепенно прогрессирующие нарушения памяти в сочетании с другими когнитивными расстройствами и некогнитивными нервно-психическим расстройствами, наблюдающееся более 6 месяцев. Опрос позволяет выявить симптомы, типичные для БА:
- амнестический синдром: снижение памяти на текущие события (которые произошли вчера, неделю или несколько недель назад) при относительной сохранности воспоминаний на отдалённые события;
- афатические нарушения: трудности в подборе слов, жалобы на забывание названий предметов (аномия);
- зрительно-пространственные нарушения, нарушение топографической ориентировки (сперва в незнакомой, а затем и в знакомой местности);
- акалькулия, аграфия (трудности в счете, письме);
- психотические нарушения: обвинения родственников или других людей в том, что они хотят навредить пациенту или обидеть его (бред ущерба);
- поведенческие расстройства: агрессивность, бесцельная двигательная активность, бродяжничество, дневная сонливость и психомоторное возбуждение ночью и др.
Кроме того, в пользу наличия БА у пациента может говорить положительный семейный анамнез. Для оценки наследственной предрасположенности рекомендуется уточнить у пациента и/ или членов семьи наличие прогрессирующих нарушений памяти у кого-либо из родственников первой и второй линии родства. для наследственных (связанных с перечисленными ранее генными мутациями) форм БА чаще характерно раннее начало заболевания (до 65 лет). Генетически обусловленные формы имеют более агрессивное течение и чаще отличаются атипичной клинической картиной, что может быть причиной позднего установления правильного диагноза и сопряжено с более выраженными психосоциальными проблемами12,13.
Важно учитывать не только оценку жалоб и сбор анамнеза, но и тестирование когнитивных функций, а также инструментальные (МРТ, ПЭТ с фтордезоксиглюкозой или амилоидом) и лабораторные (биомаркеры ликвора) методы диагностики. Последовательность действий для постановки диагноза отражена на рисунке 414-16.
Рисунок 4. Подходы к диагностике болезни Альцгеймера.
Примечание: Aβ - бета-амилоид; БА - болезнь Альцгеймера; СМЖ - спинномозговая жидкость; ФДГ - фтордезоксиглюкоза; МР - медицинские работники; MMSE - мини-исследование когнитивного состояния (англ.: Mini Mental State Examination); MoCA - Монреальская шкала оценки когнитивных функций (англ.: Montreal Cognitive Assessment); МРТ - магнитно-резонансная томография; ПЭТ - позитронно-эмиссионная томография; pTau - фосфорилированный тау-белок (англ.: phosphorylated Tau); tTau - общий тау-белок (англ.: total Tau).
Уточняющая диагностика - биомаркеры и стадирование болезни Альцгеймера
В настоящее время в научную и повседневную клиническую практику внедряют новые методы диагностики. К ним относятся определение бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ)17,18.
Так, биомаркеры бета-амилоида могут служить индикаторами БА как на ранних стадиях заболевания, так и до появления его клинических симптомов. Биомаркеры также имеют огромное значение в дифференцировании БА от иных вариантов деменции, таких как сосудистая деменция или деменция с тельцами Леви.
С внедрением в клиническую практику специфических биомаркеров ликвора при болезни Альцйгемера Институтом института NIA-AA были разработаны диагностические критерии, с помощью которых можно определить стадию заболевания о оценить прогноз болезни (Рисунок 5)19.
Рисунок 5. Критерии института
NIA-AA с применением биомаркеров A/T/N и симптомов когнитивных нарушений для определения и стадирования. Примечания: Aβ - бета-амилоид; A/T/N - амилоид/тау-белок/нейродегенерация; NIA-AA - Национальный институт США по проблемам старения - Ассоциация болезни Альцгеймера.
Данная основа научных исследований характеризует пациентов с БА и ожидаемый риск быстрого ухудшения по результатам оценки их ликворы и профиля визуального биомаркера на каждой стадии синдрома когнитивных нарушений (Рисунок 6)19.
Рисунок 6. Критерии исследования NIA-AA с применением биомаркеров A/T/N для биологического изменения.
Примечание: В настоящее время предложены для применения в рамках основы научных исследований; в рекомендациях говорится, что данный подход не должен ограничивать применение альтернативных подходов в случае, если применение биомаркеров не имеет практической ценности или невозможно; Биомаркеры ликвора - Aβ42, соотношение Aβ42/Aβ40, pTau и tTau, Профиль визуального биомаркера - ПЭТ c ФДГ, амилоидная ПЭТ, МРТ. БА - болезнь Альцгеймера; А - бета-амилоидные биомаркеры, которые определяют наличие у пациента последовательных изменений при болезни Альцгеймера; Aβ - бета-амилоид; СМЖ - спинномозговая жидкость; ПЭТ с ФГД - позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой; ЛКР - легкие когнитивные расстройства; МРТ - магнитно-резонансная томография; N - биомаркеры нейродегенеративного/нейронного повреждения; NIA-AA - Национальный институт США по проблемам старения - Ассоциация болезни Альцгеймера; pTau - фосфорилированный тау-белок; Т - биомаркеры дефектного тау-белка, которые определяют наличие БА у человека, удовлетворяющего критериям наличия последовательных изменений при данном заболевании; tTau - общий тау-белок
Институт NIA-AA также предлагает альтернативную цифровую схему определения клинической стадии БА (Рисунок 7)19.
Рисунок 7. Альтернативная схема определения клинической стадии с помощью критериев исследования NIA-AA.
Примечание: аВ ходе объективных когнитивных тестов. БА - болезнь Альцгеймера; NIA-AA - Национальный институт США по проблемам старения - Ассоциация болезни Альцгеймера. Цифровая схема определения клинической стадии не использует традиционные обозначения синдромов и отражает последовательное развитие БА, начиная с исходной стадии, характеризуемой появлением аномальных биомаркеров БА у пациентов без симптомов
Для оценки стадийности заболевания следует обращать внимание, что Институт NIA-AA и группа IWG описывают три основные стадии болезни Альцгеймера с использованием разной терминологии17,19-20 (Рисунок 8).
Рисунок 8. Три основные стадии болезни Альцгеймера с использованием разной терминологии согласно NIA-AA и IWG.
Примечание: БА - болезнь Альцгеймера; A/T/N - амилоид/тау-белок/нейродегенерация; IWG - Международная рабочая группа; MCI (ЛКР) - легкие когнитивные расстройства; NIA-AA - Национальный институт США по проблемам старения - Ассоциация болезни Альцгеймера. Изображение адаптировано по материалам публикаций: Morris JC, et al. J Intern Med 2014; 275:204–213; Downing AM et al. J Prev Alz Dis. 2016;3:30–42.
Лабораторные методы диагностики
В отечественных клинических рекомендациях «Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста от 2020»* отмечено, что различные лабораторные методы исследования у пациентов с подозрением на БА скорее помогают исключить другие причины деменций, чем установить диагноз.
Однако, в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации неврологических сообществ (EFNS) у пациентов с БА необходимо выполнение клинического анализа крови, оценки функции печени и почек, исследования концентрации витамина В12, фолиевой кислоты, тиреотропного гормона, кальция, глюкозы. Серологическое исследование на сифилис, боррелиоз и ВИЧ должны проводиться в случае высокого риска или при наличии соответствующих клинических признаков.
При семейных формах болезни, развитии характерных для БА проявлений до 65 лет, атипичном течении БА возможно проведение цитогенетического исследования на наиболее типичные мутации. Для диагностики наследственных форм БА у пациентов с положительным семейным анамнезом деменции или при раннем начале заболевания рекомендуется, при возможности, цитогенетическое исследование на наличие мутаций в генах APP, PSEN1, PSEN221-25. Также эксперты в клинических рекомендациях обращают внимание на то, что рекомендуется исследование аномальных белков (бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина) в спинномозговой жидкости у пациентов с ранним началом или атипичным течением БА c дифференциально–диагностической целью. И не рекомендуется рутинное исследование аномальных белков в спинномозговой жидкости с определением содержания бета-амилоида, тау-протеина и фосфорилированного тау-протеина у всех пациентов с подозрением на БА*.
Нейровизуализация
В отношении методов нейровизуализации в рекомендация отмечено, что для диагностики БА обязательным является проведение структурной нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга). Они применяются для исключения потенциально курабельных причин КР (нормотензивной гидроцефалии, субдуральной гематомы, объёмных образований головного мозга и др.,), а также для установления локализации и характера атрофических изменений. Нейродегенерация альцгеймеровского типа характеризуется МР–признаками церебральной атрофии в виде расширения желудочковой системы и субарахноидальных пространств. Выраженность общей корковой атрофии имеет ограниченное диагностическое значение, более специфичным является преобладание атрофических изменений медиальных отделов височной доли (особенно гиппокампа). У более молодых пациентов (при пресенильной БА) атрофия может быть более выраженной в области теменных отделов головного мозга. При анализе данных структурной МРТ головного мозга у пациентов с подозрением на БА рекомендуется оценка атрофических изменений области гиппокампа и других структур медиальных отделов височных долей. А применение ПЭТ с ФДГ для оценки снижения потребления глюкозы областями мозга, отвечающими за КР (гиппокамп, височная, лобная, теменная и затылочная область), у пациентов с подозрением на БА рекомендуется в сложных диагностических случаях, с учетом доступности и финансовой составляющей*.
Значение ранней диагностики болезни Альцгеймера
В целом, ранняя диагностика БА имеет не только медицинские, но экономические преимущества (рисунок 9)24,25.
Рисунок 9. Три основные стадии болезни Альцгеймера с использованием разной терминологии согласно NIA-AA и IWG.
В связи с одобрением FDA первой патогенетической таргетной анти-амилоидной терапии без ранней диагностики невозможно применение болезнь-модифицирующей терапии26.
Вам также может быть интересно
*Клинические рекомендации. Когнитивные расстройства у лиц пожилого и старческого возраста. Утверждены Минздравом РФ в 2020 году. Окончание действия: 2022 год. ID: 617. Разработаны: Общественной организацией "Российское общество психиатров", Общероссийской общественной организацией «Российская ассоциация геронтологов и гериатров». Одобрены Научно-практическим Советом Минздрава РФ. 170 с.
-
Список литературы:
- Cummings J, Gould H, Zhong K. Advances in designs for Alzheimer's disease clinical trials. Am J Neurodegener Dis. 2012;1(3):205-16. Epub 2012 Nov 18. PMID: 23383393; PMCID: PMC3560467.
- Budson A.E., Kowall N.W. Handbook of Alzheimer’s disease and other dementias. Wiley-Blackwell, 2013; 387 с.
- Emilien G., Durlach C., Minaker K.L. et al. Alzheimer’s disease: neuropsychology and pharmacology. Shpringer Bazel AG. 2012; 283 c.
- Okura T., Plassman B.L., Steffens D.C. Prevalence of neuropsychiatric symptoms and their association with functional limitations in older adults in the United States: The Aging, Demographics, and Memory Study. J. Am. Geriatr. Soc. 2010; 58: c. 330–337.
- Cummings J, Gould H, Zhong K. Advances in designs for Alzheimer's disease clinical trials. Am J Neurodegener Dis. 2012;1(3):205-16. Epub 2012 Nov 18. PMID: 23383393; PMCID: PMC3560467.
- 2020 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2020 Mar 10. doi: 10.1002/alz.12068. Epub ahead of print. PMID: 32157811.
- Alzheimer’s Association. Stages of Alzheimer’s. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/stages. Дата просмотра: 06.08.2021;
- Alzheimer’s Association. Mild Cognitive Impairment. https://www.alz.org/alzheimers-dementia/what-is-dementia/related_conditions/mild-cognitive-impairment. Дата просмотра: 06.08.2021.
- Graff-Radford J Mayo Clinic 2019. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/alzheimers-disease/expert-answers/alzheimers-and-dementia-whats-the-difference/faq-20396861 Доступ от: 07.08.2021
- Karantzoulis S, Galvin JE. Distinguishing Alzheimer's disease from other major forms of dementia. Expert Rev Neurother. 2011 Nov;11(11):1579-91. doi: 10.1586/ern.11.155. PMID: 22014137; PMCID: PMC3225285.
- Brenowitz WD, Hubbard RA, Keene CD, Hawes SE, Longstreth WT Jr, Woltjer RL, Kukull WA. Mixed neuropathologies and estimated rates of clinical progression in a large autopsy sample. Alzheimers Dement. 2017 Jun;13(6):654-662. doi: 10.1016/j.jalz.2016.09.015. Epub 2016 Nov 19. PMID: 27870939; PMCID: PMC5438283.
- Cannon-Albright L.A., Foster N.L., Schliep K., et al. Relative risk for Alzheimer disease based on complete family history. Neurology. 2019; 92(15): c. e1745–e1753.
- Mendez M.F. Early-Onset Alzheimer Disease. Neurol Clin. 2017; 35(2): c. 263–281.
- Neugroschl J, Wang S. Alzheimer's disease: diagnosis and treatment across the spectrum of disease severity. Mt Sinai J Med. 2011 Jul-Aug;78(4):596-612. doi: 10.1002/msj.20279. PMID: 21748748; PMCID: PMC3315348.
- Sabbagh MN, Lue LF, Fayard D, Shi J. Increasing Precision of Clinical Diagnosis of Alzheimer's Disease Using a Combined Algorithm Incorporating Clinical and Novel Biomarker Data. Neurol Ther. 2017 Jul;6(Suppl 1):83-95. doi: 10.1007/s40120-017-0069-5. Epub 2017 Jul 21. PMID: 28733959; PMCID: PMC5520815.
- Sheiban, L., Stolee, P., McAiney, C. et al. Health care provider experiences in primary care memory clinics: a phenomenological study. BMC Fam Pract 19, 68 (2018). https://doi.org/10.1186/s12875-018-0756-z
- 2020 Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 2020 Mar 10. doi: 10.1002/alz.12068. Epub ahead of print. PMID: 32157811.
- Karantzoulis S, Galvin JE. Distinguishing Alzheimer's disease from other major forms of dementia. Expert Rev Neurother. 2011 Nov;11(11):1579-91. doi: 10.1586/ern.11.155. PMID: 22014137; PMCID: PMC3225285.
- Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, Carrillo MC, Dunn B, Haeberlein SB, Holtzman DM, Jagust W, Jessen F, Karlawish J, Liu E, Molinuevo JL, Montine T, Phelps C, Rankin KP, Rowe CC, Scheltens P, Siemers E, Snyder HM, Sperling R; Contributors. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2018 Apr;14(4):535-562. doi: 10.1016/j.jalz.2018.02.018. PMID: 29653606; PMCID: PMC5958625.
- Morris JC, Blennow K, Froelich L, Nordberg A, Soininen H, Waldemar G, Wahlund LO, Dubois B. Harmonized diagnostic criteria for Alzheimer's disease: recommendations. J Intern Med. 2014 Mar;275(3):204-13. doi: 10.1111/joim.12199. PMID: 24605805.
- Hort J., O"Brien J.T., Gainotti G. et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer`s Disease. Eur J Neurol. 2010; 17(10): c. 1236–1248.
- Frisoni G.B., Boccardi M., Barkhof F., et al. Strategic roadmap for an early diagnosis of Alzheimer"s disease based on biomarkers. Lancet Neurol. 2017; 16(8): c. 661–676.
- Shea Y.F., Chu L.W., Chan A.O., et al. A systematic review of familial Alzheimer"s disease: Differences in presentation of clinical features among three mutated genes and potential ethnic differences. J Formos Med Assoc. 2016; 115(2): c. 67–75.
- Global CEO Initiative. https://www.usagainstalzheimers.org/sites/default/files/CEOi%20Perspectives%20-%20Detection%20and%20Diagnosis.pdf Доступ от 07.08.20221
- AARP 2018. https://www.aarp.org/health/conditions-treatments/info-2018/alzheimers-cases-increasing-fd.html. Доступ от 07.08.2021
- https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761178s000lbl.pdf Доступ от 01.08.2021 года
- Cummings J, Gould H, Zhong K. Advances in designs for Alzheimer's disease clinical trials. Am J Neurodegener Dis. 2012;1(3):205-16. Epub 2012 Nov 18. PMID: 23383393; PMCID: PMC3560467.
M-RU-00006029 Февраль 2022