Болезнь Альцгеймера гетерогенна по своей этиологии: в одних случаях она носит наследственный характер, в других – является спорадической. Большинство случаев заболевания относится к спорадической БА с неуточненной этиологией, которая возникает у лиц старше 65 лет. До 10 % случаев заболевания БА является редкой наследуемой формой, связанной с мутациями гена предшественника амилоида (APP), PS1 и PS2¹. Аутосомно-доминантная форма БА имеет гораздо более раннее начало, симптомы развиваются в возрасте от 30 до 60 лет².

Мутации, обнаруживаемые при этом в генах, кодируют белки пресенилин-1 (хромосома 14), пресенилин-2 (хромосома 1) и амилоидный белок-предшественник  (хромосома 21; мутации амилоидный белок-предшественника вызывают конформационные изменения белка бета-амилоида (Aβ), амилоид-ассоциированное нейровоспаление и синаптическую дисфункцию)*. Носительство данных генов связано с риском развития БА. Также большинство случаев БА связано с носительством аллеля ε4 гена аполипопротеина Е (АПОЕ4). При наличии данного полиморфизма риск развития БА увеличивается почти в два раза*.

Главным патологическим признаком БА являются диффузные бляшки (хорошо различимые скопления амилоида в межклеточном пространстве головного мозга) и нейрофибриллярные трубочки (внеклеточные агрегаты, включающие в состав гиперфосфорилированный тау-протеин). Соответственно, существуют несколько гипотез развития БА^3,4 (Рисунок 1):

• амилоидная: запуск каскада нейродегенеративного процесса возникает на фоне накопления патологического белка бета-амилоида, что приводит к образованию и отложению амилоидных бляшек;
• тау-гипотеза: развитие болезни провоцируется изменением структуры тау-протеина, который способствует формированию нейрофибриллярных клубков между нейронами головного мозга.
• нейротрансмитерная: нарушение функционирования глутаматной. холинергической, дофаминергической и серотонинергических систем вносит вклад в патогенез БА. Стоит отметить, что нарушение в одной системе может провоцировать изменение функционирования в другой системе. Например, глутаматергическая эксайтотоксичность активирует перекисное окисление липидов, возникает воспалительный ответ, что провоцирует апоптоз клеток головного мозга, результатом которого является нейрональная атрофия и уменьшение числа холинергических нейронов, и формирование холинергического дефицита, который в свою очередь связан с тяжестью деменции;
• кальциевая дисрегуляция: повышенный уровень внутриклеточного кальция приводит к активации кальцинейрина, Са2+-активированной фосфатазы, которая влияет на синаптическую пластичность, и калпаина, что в конечном счете приводит к нарушению синаптических функций и апоптозу.

Помимо вышеописанных существуют множество различных гипотез, которые в настоящее время активно изучаются (таблица 1).

Все эти и другие проявления нейродегенеративного процесса начинаются, как считается, за 10–15 лет до появления первых клинических признаков заболевания.

БА характеризуется последовательными нейродегенеративными патологическими изменениями, связанными с когнитивными, функциональными и поведенческими нарушениями. Поздняя стадия болезни Альцгеймера ассоциируется со следующими нарушениями: атрофия головного мозга с истончением коры и расширением пространств желудочков и борозд коры головного мозга¹⁴ (Рисунок 2).

Установлено, что накопление бета-амилоида и тау-протеина свидетельствует о прогрессировании заболевания. При этом патологические изменения при БА могут возникнуть за 20 и более лет до начала снижения когнитивных функций.

В целом, БА определяют по отложению бета-амилоида в коре за счет избыточной выработки или сниженного клиренса и накоплению дефектного тау-белка, формирующего нейрофибриллярные клубки (Рисунок 3). Данные патологические изменения свидетельствуют о наличии БА, даже при отсутствии признаков и симптомов^12,15-17. 

Принимая во внимание значимость отложения бета-амилоида и тау-протеина при БА, в развитие болезни вносят вклад также множество других факторов. Например, нарушение кровообращения, оксидативный стресс, дисфункция нейронов, которые и формируют комплексную модель патогенеза БА^18-21 (Рисунок 4). 

Хотя в патогенезе БА могут быть задействованы разнообразные факторы, до настоящего времени исследования были сосредоточены на амилоидной и тау-гипотезах. При этом, взаимодействие между бета-амилоидом и дефектным тау-белком в развитии БА остается недостаточно изученным, есть некоторые основания предполагать, что бета-амилоидные бляшки могут создавать среду, способствующую быстрому увеличению и распространению первичных очагов дефектного тау-белка с дальнейшим формированием и распространением нейрофибрилярных клубков (NFT). 

Факторы риска

1. Немодифицируемые:
   1. Пожилой возраст (риск развития БА в течение 1 года для различных возрастных групп составляет: 65–69 лет –0,3%, 70–74 года – 0,6%, 75–80 года – 0,9%, 80–84 года – 2,3%, 85–89 – 4%, старше 90 лет –6,9%);
   2. Семейный анамнез БА, особенно при раннем начале заболевания (до 65 лет);
   3. Носительство генетических полиморфизмов, наличие аллеля АПОЕ4;
   4. Женский пол;
   5. Черепно-мозговые травмы в анамнезе.
2. Модифицируемые:
   1. Низкий уровень образования;
   2. Низкая интеллектуальная активность;
   3. Гиподинамия;
   4. Курение;
   5. Неконтролируемая артериальная гипертензия в среднем и пожилом возрасте;
   6. Гиперлипидемия;
   7. Гипергомоцистеинемия;
   8. Сахарный диабет;
   9. Ожирение
   10. Депрессия.

В настоящее время накоплено достаточно много данных в отношении носительства гена аполипопротеина-ε4 (APOE-ε4), кодирующий белок, отвечающий за транспорт холестерина в крови и риск развития БА (рисунок 5). Приблизительно 65% людей с БА имеют по крайней мере 1 копию гена APOE-ε4^11,22,23.

Несмотря на то, что некоторые факторы риска развития БА являются немодифицируемыми (например, возраст), именно они вызывают интерес в настоящее время. Контроль факторов риска, в том числе низкого уровня образования, гипертензии, ожирения, социальной изоляции, отсутствия физической активности, курения и сахарного диабета может иметь критическое значение даже в случае появления препаратов, изменяющих течение заболевания. По данным публикации в журнале Lancet 2020, 40% всех случаев развития деменции могли быть предупреждены при условии исключения модифицируемых факторов риска²⁴ (Рисунок 6).