Комплексное геномное профилирование при раке легкого: цели, средства, результат 

Введение

За последнее столетие карцинома легкого превратилась из редкого заболевания во второй по распространенности вид рака в мире и самую частую причину смерти от рака¹.  Это наиболее распространенный вид рака у мужчин и второй по частоте – у женщин. В 2020 году было зарегистрировано 2 206 771 новых случаев РЛ².

Стандартизированный по возрасту кумулятивный пожизненный риск диагностирования заболевания составляет 3,8% у мужчин и 1,77% у женщин³. Наиболее высокую распространенность заболевание имеет в странах, где распространено курение сигарет, – в Китае, большей части Восточной Европы, Ближнего Востока, Юго-Восточной Азии и России³.

Около 10–15% случаев РЛ составляет мелкоклеточный рак (МКРЛ). В 85–90% случаев развивается НМРЛ, включающий несколько подтипов: аденокарциному, плоскоклеточную и крупноклеточную карциному, карциноид⁴. Лечение и прогноз заболевания во многом зависят от типа опухоли, а также ранней диагностики.

Согласно современным представлениям, рак, в том числе и РЛ – это не гомогенная патология, а совокупность сотен заболеваний. Каждое из них имеет уникальные геномные характеристики, на которые может быть направлено терапевтическое вмешательство⁵.

Ответ на современную цитотоксическую терапию в последние годы достиг плато в разрезе скорости терапевтического ответа и выживаемости пациентов. К потенциальным достижениям в контроле и лечении РЛ ведет развитие технологии КГП, которая помогает понять молекулярные основы развития НМРЛ⁴.

Введение

Генетическое тестирование на мутации EGFR, ALK, ROS1 входит в стандарты диагностики и лечения пациентов с распространенным НМРЛ. В последнее время, с появлением новых эффективных иммуно- и таргетных методов лечения и открытием возможностей идентификации целевых факторов, широкое применение нашел метод CGP⁶.

CGP – методика, позволяющая анализировать значительное количество генов в образце опухоли. Анализ проводится с помощью метода секвенирования нового поколения (NGS), которое позволяет быстро и точно секвенировать большие объемы ДНК или РНК. В рамках CGP можно идентифицировать различные геномные изменения, включая точечные мутации, вставки и делеции в нескольких генах в одном образце. Кроме того, исследуемые геномные изменения могут включать вариабельность числа копий, перестройки/слияния генов, мутации в микросателлитах и общее количество соматических мутаций (нагрузка опухолевых мутаций)⁷. Исследование также позволяет характеризовать генетические изменения, которые не могут быть обнаружены с помощью анализов на основе одного гена или ПЦР. Все эти данные могут иметь важное значение для диагностики, терапии и прогноза рака, в том числе РЛ.

С открытием геномных изменений, которые можно идентифицировать с помощью методики секвенирования нового поколения, многие пациенты могут стать потенциальными кандидатами для таргетной терапии РЛ⁸.

В то же время стандартное молекулярное диагностическое тестирование НМРЛ чаще всего проводится с использованием традиционного диагностического тестирования или диагностического тестирования NGS «горячих точек», что ограничивает количество онкогенных факторов, которые могут быть идентифицированы⁹. Кроме того, традиционные молекулярно-диагностические тесты, использующие подход с тестированием одного гена, требуют времени из-за последовательного тестирования, которое истощает ограниченные образцы опухолевой ткани. Тесты на основе КГП используют секвенирование нового поколения для идентификации полной длины кодирующих регионов в сотнях генов с минимальными требованиями к ткани. В результате могут быть идентифицированы дополнительные мишени для лечения таргетными препаратами, иммунопрепаратами, а также мишени, позволяющие включить пациента в клинические исследования.

Исследования подтвердили возможность рутинного КГП у пациентов с аденокарциномой легкого для выбора оптимальной индивидуализированной терапии. Показано, что КГП сопряжено с более высокими показателями соответствия эффективной терапии и мутации в клинических исследованиях а также с более высоким показателем ответа на лечение⁹. Кроме того, обнаружено, что у пациентов с активирующими мутациями, получающих соответствующую таргетную терапию, медиана выживаемости значительно выше по сравнению с теми, кто не получает таргетные препараты⁸.

Было выявлено, что пациенты с активирующими мутациями EGFR или любым онкогенным драйвером имеют больший риск развития ассоциированной с радиотерапией пневмонией и и/или эзофагита по сравнению с пациентами без соответствующих мутаций.

В работе, опубликованной в мае 2022 года в журнале Frontiers in Oncology¹¹, изучалось влияние КГП на процесс принятия решений при лечении распространенного НМРЛ с транслокацией гена ALK у пациентов, не ответивших на терапию ингибиторами тирозинкиназ ALK 2/3 поколений. По данным исследования, КГП, проведенное во время прогрессирования заболевания на фоне применения ИТК ALK 2 и 3 поколений, позволило изменить рекомендации по терапии у 1/3 пациентов, что можно считать клинически значимым результатом. В случаях, когда начало лечения откладывалось до получения результатов КГП, доля пациентов, у которых изменились рекомендации по лечению, была еще выше (около 50%), что указывает на потенциально большее влияние геномной оценки на процесс принятия решений.

Важно отметить, что среднее время ожидания результатов тестирования составило всего 2,9 недель (межквартильный диапазон 2,4–4,4).

Рисунок 2. Время до прекращения лечения (А) и общая выживаемость (В) у пациентов с НМРЛ, у которых решение о терапии было принято до (группа 2) и после (группа 1) получения результатов КГП¹¹

Таким образом, КГП, позволяя определить уникальные генетические изменения, может быть важным инструментом для принятия решений о персонализированном лечении РЛ, отслеживания изменений в геноме во время терапии, мониторинга течения заболевания и ответа на лечение, исследования новых терапевтических целей и улучшения понимания биологии рака в целом.

Мутационная нагрузка при раке легкого (TMB)

Новым прогностическим биомаркером для отбора пациентов для терапии ингибиторами ИКТ стал показатель мутационной нагрузки (Tumor mutational burden (TMB)). Как правило, его определяют как общее количество соматических кодирующих мутаций и связывают с появлением неоантигенов, запускающих противоопухолевый иммунитет¹².

Высокая ТМВ типична для опухолей, которые развились в результате воздействия сильнодействующих канцерогенов, таких как табачный дым и полициклические ароматические углеводороды, в том числе при раке легкого¹².

В последние годы интерес к ТMB со стороны исследователей и врачей существенно возрос, поскольку опухоли с высоким показателем мутационной нагрузки могут быть более чувствительными к терапии ингибиторами ИКТ, что связано с присущей данным видам опухолей повышенной иммуногенностью.

Напомним, что показатели ответа на монотерапию ингибиторами ИКТ остаются низкими (около 20%) в неселективных популяциях пациентов при большинстве типов рака, в то время как стоимость этих методов лечения высока¹³. Биомаркеры, которые позволяют отобрать пациентов с наиболее высоким прогнозируемым терапевтическим ответом на терапию препаратами этой группы, остаются критической потребностью для клинического ведения онкопациентов.

Эффективный противоопухолевый иммунный ответ требует распознавания поверхностного антигена опухолевых клеток с последующим праймированием и активацией иммунных клеток, что в конечном счете может способствовать уничтожению раковых клеток¹².

Исследование, опубликованное в 2020 году в журнале Cureus¹⁴, показало, что пациенты с высокой ТMB, скорее всего, получат пользу от иммунотерапии и будут иметь более выраженный терапевтический ответ, клиническое преимущество и более длительную безрецидивную выживаемость при лечении ингибиторами ИКТ. Активность иммунотерапии у пациентов с полным терапевтическим ответом, по данным этого исследования, могла сохраняться после двух лет лечении.

С более полным терапевтическим ответом у пациентов с высоким ТMB может быть связан уровень экспрессии PD–L1. Это подтверждают результаты исследования  D.P. Carbone и соавт., опубликованного в журнале NEJM в 2017 году¹⁶. В этой работе показано, что пациенты с раком легкого с высоким ТMB и уровнем экспрессии PD–L1 50% или выше, вероятно, имеют более высокие шансы ответить на ингибитор ИКТ ниволумаб, чем те, кто имеет только один из этих факторов или ни одного из них. Среди пациентов с высокой ТMB ниволумаб был связан с более высоким уровнем терапевтического ответа по сравнению с химиотерапией (47% против 28%) и с более длительным средним временем до прогрессирования (9,7 против 5,8 месяцев) (рис.3).

Рисунок 3. Выживаемость без прогрессирования с высокой мутационной нагрузкой, получающих ниволумаб и химиотерапию¹⁶

Первоначальный стандартный подход к оценке ТMВ включал секвенирование полного генома соответствующих образцов с использованием технологии секвенирования нового поколения для сопоставленных образцов опухолевой ткани и нормальных образцов. Однако секвенирование полного генома требует высокого покрытия – примерно 50 Мб геномного контента¹⁷, что в настоящее время является дорогостоящим для рутинного клинического использования в онкологии. Кроме того, срок выполнения секвенирования полного генома составляет в среднем 4–6 недель. Поэтому были разработаны целевые, более экономичные и простые в исследовании панели секвенирования нового поколения .

Комплексное геномное профилирование анализирует 324 гена, связанные с раком, и использует алгоритмы для определения ТMB. Для анализа используются образцы ткани опухоли, полученные при биопсии или во время хирургического вмешательства. Из них извлекают ДНК, и, используя секвенирование нового поколения, определяют последовательности генов. Полученные данные анализируют с использованием специализированных алгоритмов и баз данных для идентификации мутаций в генах. ТMB определяется как количество соматических, кодирующих замен пар оснований и вставок или делений на 1 мегабазу (Mб) генома опухоли. Это    число обычно выражают в мутациях на мегабазу. Результаты предоставляются в отчете, включающем ТMB и другую важную информацию, в частности данные об идентифицированных мутациях генов и возможных вариантах терапии для пациента (рис. 4).

Применение комплексного геномного профилирования у пациентов с РЛ описывают ряд исследований. Так, Matthew D. Hellmann  и соавт. в открытом исследовании III фазы, опубликованном в NEJM в 2018 году¹³, оценивали эффективность ниволумаба или схем терапии, включающих ниволумаб, в качестве терапии первой линии у пациентов, отобранных с помощью КГП. На основании имеющихся данных, связанных с мутационной нагрузкой опухоли, в протокол исследования была добавлена первичная точка, оценивающая выживание без прогрессирования у пациентов с мутационной нагрузкой не менее 10 мутаций на мегабазу, независимо от уровня экспрессии PD–L1, получавших ниволумаб + ипилимумаб против химиотерапии. По результатам исследования, через 1 год выживания без прогрессирования в группе ниволумаб + ипилимумаб составило 42,6% против 13,2% в группе химиотерапии. Медиана выживания без прогрессирования составила 7,2 месяца по сравнению с 5,5 месяцами соответственно. 

Рисунок 4. Рабочий процесс Комплексного геномного профилирования¹⁸

Эти данные соответствуют результатам многоцентрового исследования, опубликованного в журнале Oncotarget в 2022 году¹⁹. В исследовании участвовали пациенты с НМРЛ IV стадии, которым провели геномное профилирование с помощью методик комплексного геномного профилирования (64%). У пациентов, прошедших тестирование в начале лечения и получавших первую линию иммунотерапии с ТMB > 10, были отмечены более длительная общая выживаемость (ОР: 0.43, 95% ДИ: 0.21-0.88, p = 0.02) и безрецидивная выживаемость (ОР: 0.43, 95% ДИ: 0.21-0.85, p = 0.02).

Влияние мутаций на чувствительность к иммунотерапии у пациентов с раком легкого

Открытие ИКТ и последующая разработка ингибиторов этой мишени, отмеченная Нобелевской премией, произвели революцию в лечении РЛ, в частности, НМРЛ. Ингибиторы ИКТ блокируют белки, предотвращающие атаку иммунных клеток на клетки опухоли. Наиболее частые мишени – белок, связанный с программированной клеточной гибелью-1 (PD-1) и его лиганд PD–L1, а также антиген-4 цитотоксических лимфоцитов (CTLA-4). Ингибирование обеспечивает праймирование и противоопухолевую активность цитотоксических Т-клеток, которые в противном случае ингибируются за счет B7-1/2 и PD-L1, экспрессируемых антигенпрезентирующими клетками²⁰.

Множество клинических исследований III фазы, проведенных в последние годы, продемонстрировали устойчивый терапевтический ответ и повышение общей выживаемости на фоне терапии ингибиторами ИКТ в сочетании с препаратами платины, что быстро расширило возможности лечения первой линии для пациентов с распространенным НМРЛ, которые являются носителями мутаций EGFR и транслокации ALK. Выбор терапии в клинической практике в значительной степени определяется экспрессией PD–L1, тяжестью заболевания и профилем опухолевых мутаций²⁰.

Несмотря на растущую роль иммунотерапии, в частности, ингибирования контрольных точек PD-1/PD-L1 при РЛ, значительное число пациентов не отвечают на эти методы лечения, а у части пациентов возникают иммуноопосредованные токсические эффекты^21,22. С учетом этого крайне важно определить клинически полезные прогностические биомаркеры для надлежащего выбора пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу, и для исключения пациентов с низкой вероятностью терапевтического ответа и/или повышенным риском токсичности.

Предсказывать ответ организма на иммунотерапию могут мутации в определенных генах.

Так, некоторые исследования предполагают, что наличие мутации KRAS может предсказать более высокие показатели ответа на иммунотерапию. Напомним, данные мутации, наряду с изменениями EGFR, являются наиболее частым типом изменений у пациентов с НМРЛ (около 25%)². Они выявляются практически только при аденокарциноме легкого и связаны с курением²³. В отличие от других типов РЛ, в KRAS-мутированных опухолях часто возникают дополнительные геномные изменения. Наиболее распространенные ко-мутации включают ТР53 (опухолевый белок р53), STK11 (серин/треонинкиназа 11) и KEAP1 (келч-подобный белок, ассоциированный с ECH). Учитывая отсутствие таргетной терапии, у пациентов с данными генетическими изменениями широко изучаются возможности иммунотерапии. В исследовании IMMUNOTARGET²⁴ было показано, что наибольшая доля частичных или полных ответов на иммунотерапию наблюдалась именно у пациентов с мутацией KRAS.

В небольшом исследовании с участием 38 пациентов²⁵ было показано, что в группе пациентов с мутацией KRAS, получавших иммунотерапию, контроль над заболеванием, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были выше, чем в группе пациентов с диким типом онкогена KRAS.

С улучшенным ответом на иммунотерапию при раке легкого могут быть связаны мутации в гене TP53, особенно у пациентов с PD–L1-негативной аденокарциномой²⁶, а также у пациентов с мутацией MET в экзоне 14. Описан случай успешного лечения РЛ у 48-летнего пациента с мутацией METex14, получавшего комбинацию ниволумаба и химиотерапии²⁷.

За исключением геномных драйверных мутаций, PD-L1 является единственным биомаркером, рекомендованным NCCN для принятия решений о лечении метастатического НМРЛ (20). Прогностическую способность этого биомаркера продемонстрировали ряд исследований^28-30.

Так, в исследовании Roy S. Herbst и соавт., опубликованном в 2016 году в The Lancet (28), была подтверждена важность использования PD-L1 как биомаркера для выбора пациентов с распространенным НМРЛ для лечения пембролизумабом. Результаты продемонстрировали, что препарат является новым вариантом лечения для пациентов с уровнем PD-L1 не менее 1%, получавших одну или более предыдущих линий лечения. Применение препарата было ассоциировано с повышением общей выживаемости, выживаемости без прогрессирования по сравнению с теми, кто получал доцетаксел.

Экспрессию PD–L1 можно рассматривать как подходящий биомаркера для терапии атезолизумабом – это продемонстрировали результаты мета-анализа Liu W. И соавт., опубликованного в 2022 году в Sec. Cancer Immunity and Immunotherapy³¹. В этой работе продемонстрировано, что полное понимание связи между экспрессией PD–L1 и терапевтическим эффектом атезолизумаба способствует лучшему выбору терапевтических схем и оптимизации персонализированной терапии.

Уровень экспрессии PD-L1 может не только помочь в отборе пациентов, но и предсказать выраженность терапевтического ответа. В двойном слепом исследовании III фазы KEYNOTE-189³⁰ была продемонстрирована связь между общей выживаемостью и выживаемостью без прогрессирования и PD–L1-статусом опухоли. Наибольшее преимущество имели пациенты с экспрессией PD-L1 с показателем доли опухоли 50% и выше (рис. 5).

Рисунок 5. Общая выживаемость в зависимости от экспрессии PD-L1 с показателем доли опухоли (TPS): А – менее 1%, В – 14-49%, С – более 50%³⁰

Ряд мутаций может быть связан с худшим ответом на иммунотерапию. В недавнем исследовании китайских ученых³² были получены данные о том, что иммунотерапия в комбинации с химиотерапией может играть роль в первичном лечении пациентов с НМРЛ, у которых обнаружены вставки в экзоне 20 (ex20ins) генов EGFR и HER2 (рис. 6). Эти мутации являются относительно редкими и обычно связаны с меньшей чувствительностью к классическим ИТК, что ограничивает эффективность первичного лечения.

Рисунок 6. Выживаемость без прогрессирования у пациентов в группах иммунотерапии и химиотерапии с НМРЛ со вставками в экзоне 20 EGFR и HER2³²

С худшим ответом на иммунотерапию могут быть связаны мутации в гене STK11. Так, в исследовании L. Raez и соавт.³³ было показано, что пациенты с НМРЛ стадии IIIB-IV  с данной мутацией имели более низкую медиану выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости по сравнению с пациентами без мутации STK11. Есть данные о мутации PIK3СА как предикторе низкого ответа на иммунотерапию³⁴.

В исследовании IMMUNOTARGET²⁴ ретроспективно изучали эффективность монотерапии ингибиторами ИКТ у пациентов с РЛ с онкогенными драйверными мутациями. Результаты показали, что в группе пациентов с мутацией ALK (n=23) не наблюдалось ответа на иммунотерапию, в группе с мутацией EGFR (n=125) общий процент ответа составил 12%, а среди пациентов с ROS1 (n=7) – 16%. Эти результаты подтверждены в исследовании Gainor и соавт.³⁵, показавшем, что среди 28 пациентов с мутациями EGFR или ALK ответ на иммунотерапию был получен только у 1 пациента, в то время как среди пациентов с диким типом EGFR и отрицательным/неизвестным статусом ALK – у 7 из 30 пациентов. 

Соответствуют результатам исследования IMMUNOTARGET и данные, полученные Choudhury и соавт.³⁶. В этом исследовании оценивался ответ на иммунотерапию у пациентов с НМРЛ и перестройкой гена ROS1 как в составе монотерапии (n=28), так и в комбинации с химиотерапией (n=11). Время до прекращения лечения у пациентов, получавших иммунотерапию, составило 2,1 месяца, а у пациентов на комбинации химиотерапии и иммунотерапии достигло 10 месяцев, что является выдающимся результатом. Таким образом, в этой работе было продемонстрировано, что в большинстве случаев ROS1-реаранжированных НМРЛ активность иммунотерапии умеренная, в то время как комбинация иммунотерапии и химиотерапии может достичь значимого терапевтического ответа. Сегодня активно исследуются и другие молекулярные маркеры, которые могут представлять собой важные новые цели для иммунотерапии РЛ, такие как CTLA-4³⁷.

Эти результаты подтверждают важность широкой молекулярной диагностики НМРЛ для подбора пациентов с наиболее вероятным и, напротив, с низким терапевтическим ответом на иммунотерапию и демонстрируют перспективы этого метода лечения у пациентов с НМРЛ.

Клинические исходы при назначении таргетной терапии у пациентов с редкими мутациями в раке легкого

Решающее значение в лечении распространенного рака легкого имеет подбор терапии с наибольшими шансами на терапевтический ответ и оптимальную переносимость. Этой цели можно достичь при корректном подборе как иммунотерапии, так и таргетной терапии. Таргетные препараты воздействуют на известную молекулярную мишень, большинство которых экспрессируются внутри раковых клеток или на них. Однако некоторые мишени, в частности, фактор роста эндотелия сосудов VEGF и рецепторы VEGF (VEGFR) экспрессируются в микроокружении опухоли или строме³⁸.

Наличие мишени может определяться до начала терапии путем исследования образцов опухоли с помощью гистологических и молекулярных методов или предполагаться на основании предшествующего анализа большого количества образцов³⁹.

Рисунок 7. Молекулярные мишени НМРЛ⁴⁰

Подсчитано, что более 65% пациентов с распространенным НМРЛ имеют потенциально направленные на мишени для таргетной терапии изменения в геноме⁴¹ (рис. 7). С появлением таргетной терапии прогноз пациентов с НМРЛ значительно улучшился, а серия клинических исследований показала, что выживаемость без прогрессирования у пациентов, получающих таргетные препараты, воздействующие на онкогенные участки, значительно увеличилась по сравнению с пациентами на химиотерапии⁴².

Применение таргетной терапии является стандартом лечения подгрупп пациентов с распространенных НМРЛ с мутациями EGFR, транслокациями ALK и ROS1.

Возможно, лечение пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR является лучшим примером того, как таргетная терапия  изменила парадигму лечения РЛ.

Активирующие мутации EGFR – наиболее распространенные таргетные мутации при аденокарциноме легкого, для которых существует несколько зарегистрированных ИТК. В клинических исследованиях показаны значительно более высокие выживаемость без прогрессирования, объективная частота ответа и качество жизни у пациентов, получающих ИТК, по сравнению с пациентами с мутацией EGFR на химиотерапии⁴³.

Реаранжировка гена EML4-ALK при аденокарциноме легкого – еще один яркий пример того, как обнаружение таргетного генетического изменения опухоли может привести к улучшению лечения НМРЛ. Ингибитор мультикиназ первого поколения кризотиниб был одобрен в качестве стандартной терапии вскоре после демонстрации превосходства над химиотерапией в условиях первой линии⁴³.

На лечение ингибитором протеинкиназы алектинибом реагирует большинство пациентов с ALK-положительным НМРЛ. По данным мета-анализа восьми исследований с участием 626 пациентов показатель контроля заболевания у пациентов, получавших алектиниб, составил 88%, общий коэффициент ответа 70%⁴⁴.

Сегодня активно изучаются и более редкие генетические изменения, которые могут быть мишенями для таргетной терапии рака легких. Ген ROS1, мутации которого обнаруживаются у 1–2% пациентов с распространенным НМРЛ, принадлежит к семейству тирозинкиназ рецепторов инсулина и становится постоянно активированным из-за хромосомных перестроек, что приводит к активации сигнальных путей PI3K-AKT, RAS-MAPK и STAT3. Эти онкогенные слияния объединяют домен киназы ROS1 с несколькими известными партнерами слияния, что приводит к аномальной локализации ROS1 и клеточной трансформации⁴³ .

Сайты связывания ROS1 и ALK имеют на 77% аминокислотную гомологию. Исходя из этого структурного сходства, традиционные ингибиторы ALK показали эффективность в лечении НМРЛ с мутацией ROS1. Так, в исследовании с участием 50 пациентов с НМРЛ⁴⁴, было показано, что частота объективных ответов у пациентов с НМРЛ с мутацией ROS-1, получавших кризотиниб, составила 72%, средняя продолжительность ответа – 17,6 месяцев, а медиана выживаемости без прогрессирования – 19,2 месяцев. На основании этих данных FDA утвердило использование кризотиниба как препарата первой линии у пациентов с НМРЛ и перестройкой ROS1. 

Было изучено применение ряда мультикиназных ингибиторов у пациентов с РЛ с транслокацией RET. Напомним, мутации гена RET, кодирующего рецепторную тирозинкиназу, которая активирует сигнальные пути RAS/MAPK, PI3K/AKT и JAK/STAT, обнаруживается у 1% с РЛ⁴². Независимые исследователи продемонстрировали, что мультикиназные ингибиторы RET активны in vitro и  in vivo в отношении различных моделей РЛ с реаранжировкой RET^45,46. Эти данные были подтверждены в исследовании II фазы, показавшем клиническую противоопухолевую активность ИТК вандетаниба у пациентов с распространенным НМРЛ с реаранжировкой RET и определившим перестройку RET как новую молекулярную подгруппу НМРЛ, подходящую для таргетной терапии⁴⁷.

Согласно результатам многоцентрового исследования ARROW, проведенного в 13 странах мира, ИТК пралсетиниб продемонстрировал высокую активность у пациентов с НМРЛ с транслокацией RET: терапевтический ответ был зарегистрирован у 61% пациентов (95% ДИ 50–71%, n=87), ранее получавших химиотерапию препаратами платины, включая 6% пациентов с полным ответом и у 70% пациентов, ранее не получавших терапии (ДИ 50–86%, n=27), включая 11% пациентов с полным ответом⁴⁸. Также подтверждена активность селперкатиниба у пациентов с RET-положительным НМРЛ – как у тех, кто ранее получал химиотерапию на основе препаратов платины, так и у тех, кто ранее не лечился⁴⁸ (рис.8).

Рисунок 8. Длительность терапевтического ответа (А) и выживаемости без прогрессирования (В) у пациентов с RET-положительным НМРЛ, получающих селперкатиниб⁴⁹

В последние годы в качестве мишени для таргетной терапии изучаются мутации гена нейротрофического рецептора тирозинкиназы NTRK, играющего роль в онкогенезе более 20 злокачественных новообразований, в т.ч. НМРЛ. Первые доказательства клинической пользы при НМРЛ с мутацией NTRK были получены в отношении ИТК ларотректиниба. Результаты были представлены на Всемирной конференции 2018 года по раку легких. На тот момент у четырех пациентов, получавших препарат, сохранялся постоянный терапевтический ответ (в диапазоне от 5,7 до 12 месяцев)⁵⁰.

В рамках исследований I и II фазы была показана эффективность мощного ингибитора тирозинкиназ ROS1 и TRKA/B/C энтректиниба у пациентов с различными солидными опухолями с транслокациями NTRK, в том числе с НМРЛ⁵¹. Результаты показали, что терапия энтректинибом позволила уменьшить объем опухоли более чем у половины пациентов с местнораспространенными или метастатическими опухолями с транслокациями NTRK (частота объективного ответа 63,5%, N=74). На основании этих данных Европейская комиссия выдала условное разрешение на применение энтректиниба у взрослых и детей от 12 лет с солидными опухолями с перестройками генов NTRK при наличии локальных или отдаленных метастазов, а также в случаях, когда хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям, которые раньше не получали лечение NTRK-ингибиторами или при отсутствии приемлемой альтернативной терапии.

Редкой, но потенциально действенной мишенью для таргетной терапии могут быть слияния NRG1 и FGFR³⁶.

Рисунок 9.Таргетные препараты, одобренные FDA для лечения НМРЛ³⁶

В будущем, судя по всему, разработка новых таргетных препаратов для лечения НМРЛ будет ускоряться, что связано с лучшим пониманием молекулярной гетерогенности НМРЛ и более широким клиническим использованием геномного профилирования. Глубокое секвенирование онкогенных драйверов, такое как КГП, может выявить дополнительные молекулярные цели, связанные с реакцией и резистентностью к терапии и с новыми мишенями. Это позволит разработать методы лечения с более высокой селективностью и специфичностью для определенных мишеней.

Растущее число активных исследований фазы II/III показывает многообещающие результаты в борьбе с лекарственной устойчивостью и широкие возможности для открытия новых таргетных препаратов, что делает таргетную терапию потенциально мощным оружием для лечения распространенных форм НМРЛ.

Определение генетических изменений с помощью КГП: прошлое, настоящее, будущее

По прогнозам, в ближайшем будущем, благодаря достижениям персонализированной медицины, количество онкологических заболеваний, поддающихся медикаментозному лечению, возрастет до более чем 40%, и среди таких видов рака – НМРЛ⁵². Одна из важнейших задач персонализированной медицины связана с молекулярным тестированием. К тому же все больше клинических исследований зарубежом отбирают пациентов на основе новых биомаркеров, поскольку они имеют высокую вероятность успеха (52).

На сегодняшний день разработан ряд панелей для комплексного геномного профилирования и продемонстрированы преимущества некоторых методик по сравнению с другими методами тестирования^{18,52, 53}.

Так, в исследовании под руководством SM Ali⁵² было показано, что определение мутаций с помощью  комплексного геномного профилирования позволило выявить ряд генетических изменений, которые не удалось обнаружить при секвенировании методом “горячих точек”. Более того, с помощью комплексного геномного профилирования удалось выявить генетические изменения, на которые можно было воздействовать терапевтически одобренной или оцениваемой в клинических исследованиях противоопухолевой терапией. По данным этого же исследования⁵³, по крайней мере 85% опухолей (n=310) содержали как минимум одно генетическое изменение, на которое можно воздействовать лекарственными препаратами, а в 68% опухолей  (n=248) была обнаружена минимум одна мутация, пропущенная секвенированием методом “горячих точек”.

В исследовании, опубликованном Coren A. Milbury и соавт.¹⁸, подтверждена возможность КГП предоставлять ценную информацию, которая может влиять на принятие решения о лечении рака. Более чем в 191 000 отчетах, предоставленных с 2018 по 2020 год, показано, что методика позволяет выявить потенциальные терапевтические мишени лечения рака. Из более чем 36000 отчетов о лечении НМРЛ:

• около 50% содержали данные о терапии, которая была связана с сопутствующей диагностикой
• около 70% подтверждали принятие решения о терапии, одобренной для данного типа опухоли
• около 80% описывали случаи принятия решений о терапии, доступной при опухоли других типов.

Почти все отчеты включали как минимум одно соответствующие клиническое исследование.

Немаловажно, что широкопанельное геномное профилирование связано с уровнем включения в клинические исследования в зарубежных странах от 10% до 20%, в то время как в среднем этот показатель составляет всего около 8%⁵³.

Предварительные экономические анализы показали, что клинические преимущества КГП могут сопровождаться лишь незначительным увеличением затрат по сравнению с другими методами молекулярного тестирования и при этом более длительным периодом эффективной терапии для пациентов и значительным увеличением длительности жизни⁵³.

Заключение

Перспективы персонализированной терапии злокачественных новообразований заключаются в возможности адаптировать варианты лечения к уникальным особенностям конкретного пациента. Для их реализации решающее значение имеет качество диагностического теста. Высококачественное исследование может точно определить биомаркеры и предсказать потенциальный ответ на терапию с использованием клинически проверенного подхода.

Результаты множества исследований подтверждают, что КГП предоставляет ценную информацию, которая позволяет принимать важные решения о лечении злокачественных новообразований.

Методика имеет большой потенциал улучшения результатов для пациентов и может быть экономически эффективной. С учетом увеличения понимания биологии рака, в том числе РЛ, судя по всему, проведение высококачественных проверенных молекулярных тестов в ближайшие годы выйдет на первый план как терапевтически и экономически эффективный подход к лечению онкологических заболеваний по сравнению с традиционной эмпирической терапией.