Биспецифические антитела

Направленное воздействие на Т-клетки для достижения противоопухолевого иммунного ответа 

Злокачественные новообразования могут влиять на иммунный ответ в своем микроокружении посредством особых механизмов.¹ Одним из подходов к преодолению механизмов избегания иммунного надзора является увеличение популяций T-лимфоцитов и модулирование их активности.^2,3 Взаимодействие с T-лимфоцитами и связывание их с антигенами на поверхности опухолевых клеток может приводить к активации противоопухолевого иммунного ответа у пациентов с онкологическими заболевания.⁴ Биспецифические антитела могут одновременно связываться с T-лимфоцитами и с опухолевыми антигенами, что приводит к активации и пролиферации T-лимфоцитов, а также гибели опухолевых клеток.⁴

Одновременное связывание с T-лимфоцитами и опухолевыми клетками

Биспецифические антитела для терапии неходжкинских лимфом (фолликулярной лимфомы (ФЛ), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВКЛ)), являются важной частью программы клинических исследований Roche. В отличие от терапевтических антител предыдущего поколения биспецифические антитела сочетают в одной молекуле возможности двух разных антител.⁵ Для их создания используются два или больше разных Fab-фрагментов (участков связывания с антигеном) и общий Fc-фрагмент. Таким образом, эта  структура позволяет одновременно связываться с белком CD3 на поверхности T-лимфоцитов и с антигенами-мишенями на поверхности опухолевых клеток, за счет чего T-лимфоциты оказываются в непосредственной близости от опухолевых клеток и атакуют их.^3,4

Структура биспецифического антитела

Разнообразие молекулярных структур для формирования устойчивого противоопухолевого T-клеточного ответа

Компания Roche изучает потенциал инновационных биспецифических антител с различной структурой, которые активируют T-лимфоциты и индуцируют противоопухолевый иммунный ответ при ФЛ и ДВКЛ.^5,6

Бивалентное связывание

• Антитело состоит из двух Fab-фрагментов, которые связываются с опухолевыми антигенами, и одного Fab-фрагмента, который связывается с белком CD3 на поверхности T-лимфоцитов^3,4
• Благодаря таким структурным особенностям обеспечивается высокая авидность связывания с опухолевыми антигенами, что может привести к выраженному противоопухолевому действию, в том числе активации T-лимфоцитов и гибели опухолевых клеток^3,4

Одновременное связывание биспецифического антитела с белком CD3 на поверхности Т-лимфоцитов и с поверхностными антигенами, таким как CD19 или CD20, приводит к формированию иммунологического синапса, то есть контакта между T-лимфоцитом и опухолевой клеткой, с последующим запуском сигнального каскада, что вызывает опосредованное T-клетками уничтожение опухоли за счет следующих механизмов^3,4:

• активация T-лимфоцитов и секреция цитотоксических ферментов
• выработка цитокинов/хемокинов, которые формируют провоспалительное микроокружение опухоли и привлекают большее количество T-лимфоцитов
• пролиферация T-лимфоцитов и инфильтрация ими опухоли

Биспецифические антитела, взаимодействующие с Т-лимфоцитами в действии

На видео, полученном с помощью замедленной микроскопической съемки,  видно, как биспецифическое антитело  активирует цитотоксические T-лимфоциты, предназначенные для уничтожения опухолевых клеток. В доклинических исследованиях было показано, что после рассредоточения биспецифических антител цитотоксические T-лимфоциты (выделены красным) сразу же начинают распознавать и уничтожать опухолевые клетки-мишени (выделены синим). Зеленые вспышки внутри опухолевых клеток указывают на их скорую гибель, вызванную воздействием T-лимфоцитов.⁸