Фолликулярная лимфома (ФЛ) - это наиболее часто встречаемая индолетная неходжкинская лимфома (иНХЛ) в мире1
Распространенность ФЛ значительно варьирует в различных географических регионах и зависит от этнической принадлежности пациентов: в азиатских странах доля ФЛ в структуре лимфопролиферативных заболеваний существенно ниже, чем в Европе. В западных странах заболеваемость ФЛ равна 5 - 7 на 100 000 населения. Медиана возраста пациентов составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,72.
ФЛ составляет около 20% от всех НХЛ2
Особенности течения ФЛ
- ФЛ относится к индолетным неходжкинским лимфомам, что означает, что в большинстве случаев заболевание развивается медленно2
- В 20% случаев заболевание носит более агрессивный характер, что выражается в развитии первого рецидива в течение 24 месяцев от начала терапии первой линии (POD 24, или progression of disease 24). Развитие раннего прогрессирования/рецидива значительно снижает общую выживаемость пациентов3
- ФЛ считается неизлечимым заболеванием, склонным к развитию рецидивов4
- C каждым последующим рецидивом ФЛ длительность ремиссии сокращается5,6
- В 3+ линии терапии выживаемость без прогрессирования пациентов с ФЛ составдяет около 10 месяцев7
Иммунофенотипические особенности ФЛ
- Диагноз ФЛ устанавливается на основе патолого-анатомического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала2
- При исследовании мелкоклеточных В-клеточных лимфом, к которым относится ФЛ, дифференциальная панель антител включает в себя антитела к CD3, CD5, CD10, CD20, CD23, CD43, CD79b, BCL2, BCL6, cyclin D1, Ki-67 (таблица 1)8
- При рецидиве или прогрессировании заболевания обязательно выполнение повторной биопсии и патолого-анатомического исследования пораженных лимфатических узлов или экстранодальных очагов2
Сравнительная иммуногистохимическая характеристика мелкоклеточных В-клеточных лимфом8
| Лимфомы | Маркеры | |||||||
| CD5 | CD10 | CD20 | CD23 | CD43 | CD79b | BCL6 | Cyclin D1 (SP-4) | |
| Лимфоцитарная лимфома / В-ХЛЛ | + | – | + (слабая мембрационная реакция) |
+ | + | – | – | – |
| Лимфома из клеток мантии | + | –* | + | –* | + | + | –* | + |
| Фолликулярная лимфома | – | + | + | +* | –* | + | + | – |
| В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны | –* | – | + | –* | ± | + | – | – |
* Возможна аберрантная экспрессия.
Маркеры герминальной дифференцировки — CD10 и BCL6 — при лимфоцитарной лимфоме, мантийноклеточной лимфоме и лимфоме из клетоу маргинальной зоны экспрессируют клетки резидуальных центров размножения предсуществующих фолликулов или единичные клетки субтотально/тотально колонизированных опухолью предсуществующих фолликулов. «Внутренний» позитивный контроль: CD10-позитивны гранулоциты, клетки фибробластического ряда стромы. лимфатического узла; BCL6-позитивны В-клетки светлых центров размножения вторичных фолликулов, фолликулярные Т-клетки-хелперы.
Мутации при фолликулярной лимфоме
- Около 85% пациентов с ФЛ имеют транслокацию t (14;18) (q32; q21), что приводит к гиперэкспрессии белка BCL-2, входящего в семейство белков, блокирующих апоптоз.9
- Частым событием при ФЛ является мутация генов хроматин-модифицирующих ферментов KMT2D, CREBBP, EZH2. Мутации EZH2 встречаются в 25% ФЛ.9,10
- Возможны мутации в генах, регулирующих JAK-STAT сигнальный путь, BCR-NFkB - сигнальный путь, mTOR - сигнальный путь, клеточный цикл, иммунную модуляцию и клеточную дифференцировку. 10
Прогностические шкалы при ФЛ
Шкала FLIPI
(Международный прогностический индекс по ФЛ)11
Шкала FLIPI была разработана на основе анализа данных 4167 пациентов с ФЛ на момент постановки диагноза и верифицирована на когорте из 919 первичных пациентов с ФЛ. Возраст, стадия по Ann-Arbor, уровень гемоглобина, количество пораженных лимфатических зон и уровень ЛДГ в сыворотке были идентифицированы как неблагоприятные прогностические факторы.
| Зоны поражения * | более 4х зон** |
| Возраст | более 60 лет |
| Б/х маркеры | повышение ЛДГ |
| Стадия | III-IV |
| Hb | менее 12 г/дл |
При интерпретации результатов оценивается суммарное количество баллов (1 балл за каждый пункт).
Группа низкого риска: 0 - 1 баллов.
Группа промежуточного риска: 2 балла.
Группа высокого риска: 3-5 баллов
Прогноз заболевания в зависимости от группы риска по FLIPI
Балл по FLIPI |
Группа риска |
5 -летняя ОВ, % |
10 -летняя ОВ, % |
0 - 1 |
Низкий риск |
90,6 |
70,7 |
2 |
Промежуточный риск |
77,6 |
50,9 |
3 - 5 |
Высокий риск |
52,5 |
35,5 |
Шкала FLIPI2
(Международный прогностический индекс по ФЛ 2)12
| Зоны поражения * | max размер более 6см |
| Возраст | более 60 лет |
| Б/х маркеры | повышение бета2 микроглобулина |
| Стадия | поражение костного мозга |
| Hb | менее 12 г/дл |
Как и для FLIPI при интерпретации результатов оценивается суммарное количество баллов.
Группа низкого риска: 0 баллов.
Группа промежуточного риска: 1- 2 балла.
Группа высокого риска: 3-5 баллов
Прогноз заболевания в зависимости от группы риска по FLIPI2
Балл по FLIPI 2 |
Группа риска |
3-летняя ВБП, % |
5-летняя ВБП, % |
0 - 1 |
Низкий риск |
90,9 |
79,5 |
2 |
Промежуточный риск |
69,3 |
51,2 |
3 - 5 |
Высокий риск |
51,3 |
18,8 |
* учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
** зоны определяются согласно шаблону FLIPI
Стадирование ФЛ (по Ann Arbor)2
Стадирование лимфом по Ann Arbor (модификация Лугано, 2014)
Стадия |
Поражение лимфоузлов |
Экстранодальное поражение |
Стадия I |
Вовлечение одного лимфоузла (л/у) или одной группы л/у |
Локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани без поражения л/у |
Стадия II |
Вовлечение ≥ 2 групп л/у по одну сторону диафрагмы Стадия II bulky – стадия II c массивным поражением л/у |
Локализованное поражение экстралимфатического органа или ткани + поражение регионарных л/у по одну сторону диафрагмы |
Стадия III |
Вовлечение л/у по обе стороны диафрагмы или вовлечение л/у выше диафрагмы с поражением селезенки |
|
Стадия IV |
Диффузное или диссеминированное поражение экстралимфатического органа или ткани с/без вовлечения л/у либо поражение экстранодального органа или ткани + поражение нерегионарных л/у |
|
Комментарии: миндалины, кольцо Вальдейера, селезенка относятся к нодальным образованиям
Варианты ФЛ2
Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания).
Дуоденальный тип ФЛ: опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий, прогностически благоприятна, профиль экспрессии генов семейства BCL2 сходен с нодальной ФЛ; общее с H. pylori-ассоциированной MALT лимфомой, в отличие от нодальной ФЛ, – высокая экспрессия CCL20, MADCAM1
ФЛ яичек: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18)(q32;q21), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL и аномалий гена TP53, благоприятный прогноз, наличие экспрессии белка BCL6 говорит об альтернативном молекулярном пути патогенеза (биологически отлична от нодальной ФЛ)
Диффузный вариант ФЛ: как правило, вовлечены крупные подъязычные узлы, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 – слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18)(q32;q21), нет перестройки гена BCL2, но профиль экспрессии генов соответствует нодальной ФЛ, del(1p36) выявляется в большинстве случаев, но не является специфичной.
Педиатрический тип ФЛ – цитологически опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации (медиана Ki-67 35%). В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и реаранжировка соответствующего гена и отсутствует t(14;18)
Оцените, насколько полезна для вас информация на этой странице:
НХЛ – неходжкинские лимфомы, ФЛ – фолликулярная лимфома.
Литература:
- Ciobanu A et al (2013) Maedica (Bucur). 8(4): 338-42
- Клинические рекомендации по лечению фолликулярной лимфомы: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/151_1 (дата доступа 23.11.2023)
- Casulo et al. J Clin Oncol 2015;33:2516–22
- Lee YP et al (2022). J Oncol. 2: 2263217
- Rivas-Delgado A, et al. Br J Haematol 2019;184:753–59
- Batlevi et al. Blood Cancer Journal (2020) 10:74
- Kanters, S. et al. BMC Cancer 23, 74 (2023)
- Ковригина АМ. Алгоритмы дифференциальной диагностики лимфом: https://npngo.ru/uploads/media_document/387/a110a834-7893-4540-b17f-59c881f14527.pdf (дата доступа 23.11.2023)
- Freedman A & JAcobsen E. Am J Hematol. 2020; 95: 316–327
- Matasar MJ et al.Oncologist. 2019 24(11): e1236-e1250
- Solal-Céligny P et al. (2004) Blood 104(5): 1258-65
- Massimo F et al. (2009) . JCO 27, 4555-4562