Фолликулярная лимфома - второе по частоте встречаемости в мире заболевание среди НХЛ
Фолликулярная лимфома - это опухоль, происходящая из В-клеток центра фолликула (герминального центра), представленная центроцитами и центробластами (крупными трансформированными лимфоидными клетками), которая в подавляющем большинстве случаев имеет, по крайней мере частично, фолликулярный тип роста.
Эпидемиология заболевания распространенность значительно варьирует в различных географических регионах и зависит от этнической принадлежности пациентов- в азиатских странах доля ФЛ составляет 9-10%. Медиана возраста составляет 60 лет, соотношение мужчин и женщин приблизительно 1/1,7.
Частота встречаемости фолликулярной лимфомы
- 20% в Европе, США
Особенности фолликулярной лимфомы
- Длительная выживаемость (годы) с медленным прогрессированием
- Высокая склонность к рецидивированию и каждая последующая ремиссия короче предыдущей
- Высокая экспрессия антигена CD20 на опухолевых клетках и, как следствие, высокая чувствительность к моноклональным антителам к CD20 (ритуксимаб, обинутузумаб)
Иммунофенотипические особенности для оценки диагноза
- ИГХ панель CD20, CD3, CD5, CD10, BCL2, BCL6, CD21 или CD23, c или без
- Анализ маркера клеточной поверхности методом проточной цитометрии с периферической кровью и/или биоптатом: СD19, CD20, CD5, CD23, CD10, каппа/лямбда
При определенных обстоятельствах:
- Молекулярный анализ для обнаружения генных перестроек рецептора антигена, перестройки BCL-2
- Кариотип или FISH t(14;18); BCL6, 1р36, перестройки IRF4/MUM1
- ИГХ панель Ki-67; IRF4/MUM1 для ФЛ тип 3, cyclin D1
- NGS панель, включающая мутацию TNFRSF14 и STAT6
- В небольшой части случаев в клетках ФЛ BCL-2 не выявляется. Иногда это связано с наличием дефектной молекулы BCL-2, ее обнаружение возможно при использовании спектра клонов антител к BCL-2 (например, E17).
- При ФЛ 1-2 цитологического типа с преобладанием диффузного роста, а также при ФЛ 3 цитологического типа экспрессия CD10 может отсутствовать, что нередко сочетается с отсутствием экспрессии BCL-2. В этих случаях обычно дополняют диагностическую панель антител другими маркерами герминальной (фолликулярной) дифференцировки, например, HGAL (GCET2).
- При ФЛ 3 цитологического типа может присутствовать экспрессия MUM.1.
- Индекс пролиферативной активности Ki-67 при ФЛ 1-2 цитологического типа обычно не превышает 20%; Ki-67 >30% ассоциируется с неблагоприятным прогнозом. При ФЛ 3 цитологического типа пролиферативный индекс может достигать 70-80%.
| Лимфомы | Маркеры | |||||||
| CD5 | CD10 | CD20 | CD23 | CD43 | CD79b | BCL6 | Cyclin D1 (SP-4) | |
| Лимфоцитарная лимфома / В-ХЛЛ | + | – | + (слабая мембрационная реакция) |
+ | + | – | – | – |
| Лимфома из клеток мантии | + | –* | + | –* | + | + | –* | + |
| Фолликулярная лимфома | – | + | + | +* | –* | + | + | – |
| В-клеточная лимфома из клеток маргинальной зоны | –* | – | + | –* | ± | + | – | – |
* Возможна аберрантная экспрессия.
Маркеры герминальной дифференцировки — CD10 и BCL6 — при лимфоцитарной лимфоме, мантийноклеточной лимфоме и лимфоме из клетоу маргинальной зоны экспрессируют клетки резидуальных центров размножения предсуществующих фолликулов или единичные клетки субтотально/тотально колонизированных опухолью предсуществующих фолликулов. «Внутренний» позитивный контроль: CD10-позитивны гранулоциты, клетки фибробластического ряда стромы. лимфатического узла; BCL6-позитивны В-клетки светлых центров размножения вторичных фолликулов, фолликулярные Т-клетки-хелперы.
Взятие биопсийного материала л/у либо другого очага поражения с морфологическим исследованием биоптата с помощью гистологического и иммуногистохимического методов для верификации диагноза
Лабораторные
- Развернутый общий анализ крови (гемоглобин, эритроциты, тромбоциты, лейкоциты, лейкоцитарная формула с оценкой абсолютного содержания лейкоцитов и количества рецитикулоцитов, СОЭ)
- Общий анализ мочи
- Биохимический анализ крови (ЛДГ, креатинин, мочевина, общий белок, альбумин, билирубин, АЛТ, АСТ, ЩФ, К+, Na +, Cl-, Ca 2+, бета2- микроглобулин)
- Коагулограмма ( протромбин, МНО, АЧТВ, ТВ, фибриноген, антитромбин III, D- димер, плазминоген)
- Определение группы крови и резус- фактора
- Молекулярно-биологическое исследования крови на вирус гепатита В, С, ВИЧ-1, Treponema pallidum
- Исследование уровня в крови Ig G, A, M* (после первого эпизода тяжелой инфекции после противоопухолевой терапии для уточнения риска развития инфекционных осложнений и необходимости назначения соответствующей профилактики)
- ИФТ биологического материала (крови) при абсолютном лимфоцитозе в периферической крови
Инструментальные
- КТ шеи, ОГК, ОБП и МТ с контрастированием (стадирование заболевания, размеры и распостраненность опухолевых очагов)
- ПЭТ- КТ ( оценка ответа на лечение, при подозрении на рецидив, также пациенты с минимальным объемом опухоли)
- КТ или МРТ головного мозга* (при наличии неврологической симптоматики –для уточнения поражения ЦНС)
- ЭКГ
- ЭХО-КГ
- ЭГДС, ФКС
- Ультразвуковая доплерография сосудов (артерий и вен) нижних конечностей
- Комплекс исследований по определению беременности
Мутации при фолликулярной лимфоме
Выявлены 2 значимых события, происходящих при фолликулярной лимфоме
- Около 85% пациентов с ФЛ имеют транслокацию t (14;18) (q32; q21), что приводит к гиперэкспрессии белка BCL-2, входящего в семейство белков, блокирующих апоптоз. Только у 5% пациентов с ФЛ транслокация t (14;18) бывает единственным цитогенетическим нарушением, в среднем наблюдается 4-6 различных хромосомных аберраций.
- Также общей чертой ФЛ являются мутации гена, модифицирующего хроматин, KMT2D, CREBBP, EZH2. Статус EZN2 является предикторным маркером разной эффективности химиотерапии при ФЛ. У пациентов с диким типом (wt) EZH2 ухудшается прогноз и лучше работает бендамустин, а при мутированном типе (mt) EZH2 лучше R-CHOP/CVP. Также высокая экспрессия FOXP1 негативно влияет на ВБП.
- Возможны мутации в генах, вовлеченных в клеточные процессы, такие как JAK-STAT, BCR-NFkB, mTOR сигнальная трансдукция, регуляцию клеточного цикла, иммунную модуляцию и клеточную дифференцировку, некоторые из которых являются потенциальными терапевтическими мишенями и прогностически значимыми.
m7FLIPI клинико-генетический показатель риска, полученный из комбинации мутационного статуса 7 генов- кандидатов (EZN2, ARID1A,MEF2B, EP300,FOX01,CREBBP,CARD11) и клинических параметров (шкала FLIPI). m7-FLIPI имеет значение только при иммунохимиотерапии с включением ритуксимаба, но не при применении обинутузумаба, применение бендамустина нивелирует прогностическое значение m7-FLIPI.
Помимо этого исследования показывают, что в злокачественной среде происходит изменение функции Т-клеток, включающие повышение экспрессии PMCH, ETV1 и TNFRSF9 и измененную подвижность Т- клеток in vivo.
1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25696
2. https://www.researchgate.net/publication/334687177_Follicular_Lymphoma_Recent_and_Emerging_Therapies_Treatment_Strategies_and_Remaining_Unmet_Needs
3. https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/Follikuljarnaja_limfoma.pdf
4. http://med4share.ru/calendar/web-20200528-01
При установлении диагноза следует учитывать наличие четырех вариантов ФЛ (ВОЗ 2016):
Фолликулярная неоплазия in situ (характеризуется низким риском прогрессирования заболевания).
Дуоденальный тип ФЛ: опухоль локализуется исключительно в двенадцатиперстной кишке, риск диссеминации низкий, прогностически благоприятна, профиль экспрессии генов семейства BCL2 сходен с нодальной ФЛ; общее с H. pylori-ассоциированной MALT лимфомой, в отличие от нодальной ФЛ, – высокая экспрессия CCL20, MADCAM1
ФЛ яичек: крупноклеточная (3А цитологический тип), нет транслокации t(14;18)(q32;q21), нет экспрессии белка BCL2, нет реаранжировки гена BCL и аномалий гена TP53, благоприятный прогноз, наличие экспрессии белка BCL6 говорит об альтернативном молекулярном пути патогенеза (биологически отлична от нодальной ФЛ)
Диффузный вариант ФЛ: как правило, вовлечены крупные подъязычные узлы, тенденция к диссеминации минимальна, микрофолликулы, CD10+, CD23+, BCL2 – слабая экспрессия или совсем отсутствует, нет t(14;18)(q32;q21), нет перестройки гена BCL2, но профиль экспрессии генов соответствует нодальной ФЛ, del(1p36) выявляется в большинстве случаев, но не является специфичной.
Педиатрический тип ФЛ – цитологически опухоль чаще относится к 3 типу с высоким индексом пролиферации (медиана Ki-67 35%). В большинстве случаев педиатрической ФЛ не выявляется аномальная экспрессия белка BCL2 и реаранжировка соответствующего гена и отсутствует t(14;18)
1. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ajh.25696
2. https://www.researchgate.net/publication/334687177_Follicular_Lymphoma_Recent_and_Emerging_Therapies_Treatment_Strategies_and_Remaining_Unmet_Needs
3. https://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines-2020/Follikuljarnaja_limfoma.pdf
4. http://med4share.ru/calendar/web-20200528-01
Прогностические шкалы
1. FLIPI 1
| Зоны поражения * | более 4х зон** |
| Возраст | более 60 лет |
| Б/х маркеры | подъем ЛДГ |
| Стадия | III-IV |
| Hb | менее 12 г/дл |
3. Клинико-генетический риск: m7-FLIPI
2. FLIPI 2
| Зоны поражения * | max размер более 6см |
| Возраст | более 60 лет |
| Б/х маркеры | подъем бета2 микроглобулина |
| Стадия | поражение костного мозга |
| Hb | менее 12 г/дл |
4. Bio- FLIPI
- Стратификация на 4 группы, выделяет примерно 10% пациентов крайне высокого риска.
- Простой и доступный ИГХ метод, который можно использовать рутинно в клинике.
- Отсутствие CD4+интрафолликулярных Т-клеток является независимым предиктором раннего прогрессирования при ФЛ.
* учитываются лимфатические и экстралимфатические зоны вовлечения
** зоны определяются согласно шаблону FLIPI
1. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний, 2016 г.
2. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/b-cell.pdf
3. http://med4share.ru/calendar/web-20200528-01
Показатели шкалы при FLIPI сильно коррелируют со смертностью при лимфомах
Причина смерти по баллу FLIPI
1. 24th Congress of the European Hematology Association
Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям Ann Arbor
1. mosgorzdrav.ru
- Стадия I – поражение одной лимфатической зоны или структуры
- Стадия II – поражение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы
- Стадия III – поражение лимфатических узлов или структур по обе стороны диафрагмы
- Стадия IV – диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с поражением или без поражения лимфатических узлов или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. Поражение печени или костного мозга – всегда IV стадия.
«Е» - локализованное (в пределах одного сегмента органа) экстранодальное поражение (стадии I Е, II Е, III Е).
В-ХЛЛ – В-клеточный хронический лимфолейкоз, CHOP – циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон, CVP – циклофосфамид, винкристин, преднизолон, NGS – секвенирование нового поколения, АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ - аспартатаминотрансфераза, АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время, ВБП – выживаемость без прогрессирования, ВИЧ-1 – вирус иммунодефицита человека-1, ВОЗ – Всемирная Организация здравоохранения, ИГХ – иммуногистохимическое исследование, ИФТ - иммунофенотипирование, КТ – компьютерная томография, ЛДГ - лактатдегидрогеназа, МНО – международное нормализованное отношение, МРТ – магнитно-резонансная томография, МТ – малый таз, НХЛ – неходжкинские лимфомы, ОБП – органы брюшной полости, ОГК – органы грудной клетки, ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, США – Соединенные Штаты Америки, ФКС - фиброколоноскопия кишечника, ФЛ – фолликулярная лимфома, ЩФ – щелочная фосфотаза, ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия, ЭКГ - электрокардиография, ЭХО-КГ – эхокардиография
M-RU-00000361 август 2020