• Основной причиной симптомов СМА является потеря двигательных нейронов
• Для изменения хода прогрессирования заболевания крайне важно воздействовать на ЦНС

• Доклинические модели СМА подчеркивают важность воздействия на весь организм в дополнение к ЦНС для достижения долгосрочных положительных результатов

• СМА является гетерогенным заболеванием, которое различается по количеству копий SMN2, фенотипу и клиническому прогнозу
• ДКоличество копий SMN2 коррелирует с тяжестью заболевания
• Мышечная слабость и двигательная дисфункция являются общими характеристиками для всех типов СМА

Был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в Российской Федерации 26 ноября 2020 года.

Механизм действия*

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника матричной рибонуклеиновой кислоты (пре-мРНК) гена выживаемости двигательных нейронов 2 (SMN2), разработанный для лечения спинальной мышечной атрофии, причиной которой являются мутации в хромосоме 5q, что приводит к недостаточности белка SMN. Недостаточность функционального белка SMN является патофизиологическим механизмом развития СМА всех типов. Рисдиплам корректирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Таким образом, рисдиплам лечит СМА путем увеличения и сохранения уровней функционального белка SMN. Рисдиплам равномерно распределяется во всем организме, в том числе в центральной нервной системе, проникая через гематоэнцефалический барьер и соответственно приводя к увеличению уровня белка SMN в ЦНС и по всему организму. Концентрации рисдиплама в плазме и белка SMN в крови отражают распределение и фармакодинамические эффекты рисдиплама в тканях, а именно: мышечных тканях и тканях мозга. В клинических исследованиях FIREFISH, SUNFISH и JEWELFISH у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению уровня белка SMN. В течение 4 недель после начала лечения медианный уровень белка SMN был более чем в 2 раза выше по сравнению с исходным значением, согласно измерениям в крови. Повышение уровня белка SMN сохранялось на протяжении периода лечения, как минимум, 24 месяца.

Фармакологические эффекты/клинические исследования*

Эффективность препарата рисдиплам для лечения пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и пациентов с поздней манифестацией СМА оценивалась в 2 опорных клинических исследованиях FIREFISH и SUNFISH и подтверждена дополнительными данными, полученными в исследовании JEWELFISH. Эффективность препарата рисдиплам для лечения пациентов с пресимптоматической формой СМА оценивалась на основании результатов промежуточного анализа продолжающегося исследования RAINBOWFISH. В целом результаты исследований подтверждают эффективность препарата рисдиплам у пациентов со СМА.

Манифестация СМА в младенческом возрасте.

BP39056 (FIREFISH) представляет собой открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у пациентов с симптоматической СМА 1 типа (у всех пациентов было генетически подтверждено заболевание с двумя копиями гена SMN2). Исследование состоит из двух частей. Часть 1 исследования FIREFISH разработана как часть исследования по подбору дозы. В подтверждающей части 2 исследования FIREFISH оценивалась эффективность препарата рисдиплам в терапевтической дозе, которая была выбрана на основании результатов части 1 исследования. Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2. В общей сложности 62 пациента с симптоматической СМА 1 типа были включены в исследование FIREFISH: 21 в часть 1 и 41 в часть 2, из которых 58 пациентов получили терапевтическую дозу. Медиана возраста возникновения клинических признаков и симптомов СМА 1 типа составила 1.5 месяца (0.9-3.0 месяцев). Медиана возраста на момент включения в исследование составила 5.6 месяцев (2.2-6.9 месяцев), медиана времени между возникновением симптомов и приемом первой дозы составила 3.7 месяцев (1.0-6.0 месяцев). 60% пациентов были женского пола, 57% - представители европеоидной расы и 29% - представители азиатской расы. На исходном уровне средний индекс по результатам теста детской больницы Филадельфии для оценки двигательных функций при нейромышечных заболеваниях у новорожденных (Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders, CHOP-INTEND) составил 23 балла (8.0-37.0) и средний индекс по результатам неврологической оценки младенцев по шкале Хаммерсмита, модуль 2 (Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE-2) составил 1.0 (0.0-5.0). Исходные демографические данные и характеристики заболевания пациентов части 1 исследования были сопоставимы с таковыми части 2. Первичной конечной точкой была доля пациентов с возможностью сидеть без поддержки в течение, как минимум, 5 секунд (шкала крупной моторики BSID-III, пункт 22) после 12 месяцев терапии в части 2 исследования; 29% пациентов достигли данной конечной точки (n=12/41, 90% ДИ: 17.8%, 43.1%, p <0.0001). После 24 месяцев терапии препаратом рисдиплам 40% (23/58) пациентов соответствовали критерию способности сидеть без поддержки в течение 30 секунд (BSID-III, пункт 26). Также пациенты продолжали достигать дополнительный ответ по категориям основных критериев двигательной функции HINE-2 на 24 месяце: 78% пациентов были способны переворачиваться (31% - переворачиваться на один бок, 7% - переворачиваться со спины на живот и 40% - с живота на спину), 28% пациентов были способны стоять (16% - без поддержки и 12% - с поддержкой). Доля пациентов, живых и которым не требовалась постоянная вентиляция легких (выживаемость без событий) составила 84% на 24 месяце. 6 пациентов умерли (четверо из которых - в течение 3 месяцев с момента включения в исследование), а 1 пациент прекратил терапию и умер через 3.5 месяца. На 24 месяце четырем пациентам требовалась постоянная вентиляция легких. Эти результаты указывают на клинически значимое отличие от естественного течения заболевания у нелеченных пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте. Нелеченные пациенты с манифестацией СМА в младенческом возрасте никогда не смогут сидеть без поддержки, и ожидается, что только 25% пациентов смогут выжить без постоянной вентиляции легких после достижения возраста в 14 месяцев.

Поздняя манифестация СМА

BP39055 (SUNFISH) представляет собой многоцентровое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата рисдиплам у пациентов со СМА 2 или 3 типа в возрасте 2-25 лет. Исследование состоит из двух частей. В части 1 осуществлялся подбор дозы. Часть 2 представляла собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую, подтверждающую часть исследования. Пациенты из части 1 не принимали участия в части 2. Первичной конечной точкой было изменение оценочного показателя двигательной функции - 32 (Motor Function Measure-32, MFM32) от исходного уровня на 12 месяце. Индекс MFM32 позволяет оценить обширный спектр двигательных функций у большого диапазона пациентов со СМА. Общий индекс MFM32 выражают в виде процента (0-100) от максимально возможного, причем более высокий показатель обозначают лучшую двигательную функцию. Индекс MFM32 измеряет двигательную функцию, в частности важные ежедневные двигательные способности. Небольшие изменения в двигательной функции могут привести к значительному приобретению или потере ежедневных двигательных способностей.

SUNFISH часть 2 представляет собой рандомизированную, двойную слепую, плацебо-контролируемую часть исследования SUNFISH у 180 не амбулаторных пациентов со СМА 2 типа (71%) или 3 типа (29%). Пациентов рандомизировали в соотношении 2:1 в группу лечения препаратом рисдиплам в терапевтической дозе или в группу плацебо. Рандомизация была стратифицирована по возрастным группам (2-5 лет, 6 11 лет, 12-17 лет и 18-25 лет). Медиана возраста пациентов на момент начала лечения составляла 9.0 лет (2 25 лет), а медиана времени между возникновением первых симптомов СМА и приемом первой дозы составила 102.6 месяцев (1-275). Из 180 пациентов, включенных в исследование, 51% были женщинами, 67% - представителями европеоидной расы, и 19% - представителями азиатской расы. На исходном уровне у 67% пациентов выявлен сколиоз (у 32% пациентов - тяжелый сколиоз). Среднее значение индекса MFM32 на исходном уровне составляло 46.1, а индекса по Обновленному модулю оценки функции верхних конечностей (Revised Upper Limb Module, RULM) - 20.1. В целом, демографические характеристики пациентов на исходном уровне были хорошо сбалансированы между группами рисдиплама и плацебо, за исключением сколиоза (63.3% пациентов в группе препарата рисдиплам в сравнении с 73.3% пациентов в группе плацебо). Первичный анализ изменения общего индекса MFM32 на 12 месяце по сравнению с исходным уровнем показал клинически и статистически значимое различие между пациентами, получавшими терапию препаратом рисдиплам, и пациентами, получавшими плацебо, в исследовании SUNFISH часть 2. Результаты первичного анализа и ключевых вторичных конечных точек представлены в таблице 2 и на рисунках 3 и 4. При сравнении с группой плацебо пациенты, получавшие лечение препаратом рисдиплам, продемонстрировали значительное улучшение двигательной функции согласно оценке индекса MFM32 (среднее различие составило 1.55 баллов; р=0.0156) после 12 месяцев лечения. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие терапию препаратом рисдиплам, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса MFM32 по сравнению с контрольной группой плацебо (увеличение на ≥3 балла у 78.1% в сравнении с 52.9%). Пациенты ≥18 лет, получавшие терапию препаратом рисдиплам, достигли стабилизации заболевания (изменение от исходного уровня по общему индексу MFM32 составило ≥0 баллов: 57.1% в сравнении с 37.5%). У пациентов со СМА 2 типа и 3 типа, получавших терапию препаратом рисдиплам, наблюдалось сопоставимое улучшение по сравнению с исходным уровнем согласно индексу MFM32 (1.54 баллов [95% ДИ: 0.06, 3.02]; 1.49 баллов [95% ДИ: -0.94, 3.93] соответственно) по сравнению с контрольной группой плацебо. Исследование также достигло вторичного независимого исхода двигательной функции, RULM. Согласно RULM отмечались статистически и клинически значимые улучшения в двигательной функции после 12 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем. Пациенты в возрасте 2-5 лет, получавшие лечение препаратом рисдиплам, продемонстрировали наибольшее улучшение индекса RULM (3.41 баллов [95% ДИ: 1.55, 5.26]), улучшение также отмечалось у пациентов ≥18 лет (1.74 баллов [95% ДИ: -1.06, 4.53]). По окончании 12 месяцев терапии 117 пациентов продолжили прием препарата Эврисди^®. Во время анализа на 24 месяце у таких пациентов в целом наблюдалось сохранение улучшения двигательных функций в период между 12 и 24 месяцем. Среднее изменение индекса MFM32 по сравнению с исходным уровнем составило 1.83 балла (95% ДИ: 0.74, 2.92), а индекса RULM - 2.79 балла (95% ДИ: 1.94, 3.64) к 24 месяцу.

SUNFISH часть 1. Эффективность препарата рисдиплам у пациентов с поздней манифестацией СМА также подтверждается результатами из части 1 (часть исследования SUNFISH по подбору дозы). В часть 1 был включен 51 пациент со СМА 2 типа и 3 типа (включая 7 амбулаторных пациентов) в возрасте 2-25 лет. После 1 года лечения препаратом в терапевтической дозе (доза, выбранная для части 2) было отмечено клинически значимое улучшение двигательной функции согласно измерениям индекса MFM32. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 2.7 баллов (95% ДИ: 1.5, 3.8). Улучшение индекса MFM32 сохранялось ≤2 лет во время лечения препаратом рисдиплам (среднее изменение на 2.7 баллов [95% ДИ: 1.2, 4.2]). В поисковом анализе двигательную функцию, оцениваемую согласно индексу MFM32, в части 1 исследования SUNFISH сравнивали с группой естественного течения СМА (на основании ключевых прогностических факторов). Общее изменение индекса MFM по сравнению с исходным уровнем после 1 года и 2 лет было выше у пациентов, получавших препарат рисдиплам, по сравнению с группой естественного течения заболевания (после 1 года: различие на 2.7 баллов; p <0.0001; после 2 лет: различие на 4.0 балла; p <0.0001). В группе естественного течения заболевания отмечалось ухудшение двигательной функции, как и ожидалось для естественного прогрессирования СМА (после 1 года: среднее изменение -0.6; после 2 лет: среднее изменение -2.0).

Пресимптоматическая форма СМА

Исследование BN40703 (RAINBOWFISH) представляет собой одногрупповое открытое исследование по изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики препарата рисдиплам у младенцев от момента рождения до 6 недель (в день приема первой дозы), которым был поставлен диагноз СМА на основании результатов генетического тестирования, но у которых еще не появились симптомы. На момент промежуточного анализа в общей сложности 18 пациентов с пресимптоматической формой СМА были набраны в исследование RAINBOWFISH. Эффективность у пациентов с пресимптоматической формой СМА была оценена у 7 из 18 пациентов, которые получали терапию препаратом рисдиплам в течение, как минимум, 12 месяцев. Медиана возраста на момент приема первой дозы у данных пациентов составляла 35 дней (16-40 дней), 71% пациентов были женского пола, 100% пациентов были представителями европеоидной расы. У четырех пациентов было 2 копии гена SMN2, у двух пациентов было 3 копии гена SMN2, а у одного пациента было 4 или более копий гена SMN2. На исходном уровне средний индекс по шкале CHOP-INTEND составил 46 баллов (35-53), а средняя амплитуда мышечного потенциала соединения локтевого нерва (CMAP) составляла 3.0 мВ (0.5-6.6 мВ). Средний индекс по шкале HINE-2 на исходном уровне составлял 1.0 (0-4), что соответствует ожидаемому диапазону для данной возрастной группы пациентов. На момент промежуточного анализа, пациенты достигли дополнительных критериев двигательной функции согласно измерениям по шкале HINE-2 на 12 месяце (N=7); 100% пациентов могли сидеть (6 пациентов могли переворачиваться и 1 пациент мог стабильно сидеть), 71% пациентов могли стоять (3 пациента могли стоять без поддержки и 2 пациента могли стоять с поддержкой), 57% пациентов могли ходить или подпрыгивать (3 пациента могли самостоятельно ходить и 1 пациент мог подпрыгивать; оставшихся пациентов на 12 месяце не тестировали).

Применение у пациентов, ранее получавших другие болезнь-модифицирующие препараты (патогенетическая теапия) по поводу СМА

BP39054 (JEWELFISH) представляет собой одногрупповое, открытое исследование по изучению безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики препарата рисдиплам у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА. В исследование были включены пациенты в возрасте 6 месяцев – 60 лет, которые ранее получали другие болезнь-модифицирующие препараты по поводу СМА (включая нусинерсен и онасемноген абепарвовек). Из 174 пациентов, включенных в исследование, 76 пациентов ранее получали терапию нусинерсеном (9 пациентов со СМА 1 типа, 43 пациента со СМА 2 типа и 24 пациента со СМА 3 типа) и 14 пациентов ранее получали онасемноген абепарвовек (4 пациента со СМА 1 типа и 10 пациентов со СМА 2 типа). Медиана возраста пациентов на момент приема первой дозы препарата рисдиплам составила 14 лет (1-60 лет). На исходном уровне у 83% из 168 пациентов в возрасте 2-60 лет выявлен сколиоз (у 39% - тяжелый сколиоз), и у 63% пациентов показатель по расширенной шкале оценки двигательной функции Хаммерсмита (HFMSE) составлял <10 пунктов. В исследовании также принимали участие 16 амбулаторных пациентов (2-46 лет). После 4 недель терапии препаратом рисдиплам у пациентов отмечалась медиана увеличения уровня белка SMN в крови ≥2 раза выше по сравнению с исходным уровнем. Увеличение уровня белка SMN в крови сохранялось на протяжении периода лечения, который составлял, как минимум, 2 года. Поисковые точки эффективности оценивали по шкалам двигательной функции согласно возрасту, включая шкалы MFM-32 и RULM для пациентов в возрасте 2-60 лет, шкалы BSID-III и HINE-2 для пациентов младше 2 лет и тест с 6-минутной ходьбой у амбулаторных пациентов в возрасте ≥6 лет. На момент первичного анализа, запланированного на 24-й месяц лечения, пациенты в возрасте 2-60 лет показали общую стабилизацию двигательной функции по шкалам MFM-32 и RULM (n=137 и n=133 соответственно). Пациенты младше 2 лет (n=6) сохраняли или приобретали двигательные показатели, такие как способность держать голову, переворачиваться или сидеть без поддержки. В тесте с 6-минутной ходьбой было показано среднее улучшение 30.88 метра (95% ДИ: -5.54, 67.29, n = 8). Все амбулаторные пациенты сохранили способность ходить. Данные по безопасности, полученные в исследовании JEWELFISH, соответствуют известному профилю безопасности препарата рисдиплам у пациентов, ранее не получавших лечения по поводу СМА.

Фармакокинетика*

Фармакокинетические параметры препарата рисдиплам были изучены у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов со СМА. После приема препарата рисдиплам в виде раствора внутрь фармакокинетика рисдиплама была приблизительно линейной между 0.6 и 18 мг. Фармакокинетика рисдиплама наилучшим образом описывалась с помощью популяционной фармакокинетической модели со всасыванием с тремя транзитными камерами, двухкамерным распределением и выведением первого порядка. Было обнаружено, что масса тела и возраст оказывают значимое влияние на фармакокинетику. При применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.2 мг/кг один раз в сутки у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2 до 7 месяцев при наборе в исследование) расчетная экспозиция (средняя площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)0-24 ч) составила 1930 нг.ч/мл. В исследовании RAINBOWFISH при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.15 мг/кг один раз в сутки у младенцев с пресимптоматической формой СМА в возрасте от 16 дней до ≤2 месяцев расчетная экспозиция после двух недель составила 2080 нг.ч/мл. В исследовании SUNFISH (часть 2) при применении рисдиплама в терапевтической дозе 0.25 мг/кг один раз в сутки у пациентов с массой тела ˂20 кг и 5 мг один раз в сутки у пациентов с массой тела ≥20 кг (пациенты с поздней манифестацией СМА от 2 до 25 лет при наборе в исследование), расчетная экспозиция составила 2070 нг.ч/мл. Наблюдаемая максимальная концентрация (средняя Cmax) составила 194 нг/мл при применении в дозе 0.2 мг/кг в исследовании FIREFISH и 120 нг/мл в исследовании SUNFISH часть 2; расчетная максимальная концентрация при применении в дозе 0.15 мг/кг в исследовании RAINBOWFISH составила 113 нг/мл.

Всасывание. Рисдиплам быстро всасывался при приеме натощак, при этом время достижения максимальной концентрации (tmax) в плазме варьировало от 1 до 4 часов после приема внутрь. Прием пищи (высококалорийный завтрак с высоким содержанием жиров) не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама.

Распределение. Установленные популяционные фармакокинетические параметры составили 98 л для кажущегося центрального объема распределения, 93 л для периферического объема и 0.68 л/ч для межкамерного клиренса. Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с альфа-1-кислым гликопротеином, свободная фракция составила 11%.

Метаболизм. Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11%, показатель Cmax снижен на 9%).

Выведение. В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс (CL/F) рисдиплама 2.6 л/ч. Эффективный период полувыведения рисдиплама составил приблизительно 50 часов у пациентов со СМА. Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека. Приблизительно 53% дозы (14% неизменного рисдиплама) выводилось с калом и 28% с мочой (8% неизменного рисдиплама). Исходный препарат был основным компонентом в плазме, что составило 83% от общих компонентов препарата, находящихся в кровотоке. Фармакологически неактивный метаболит М1 был определен как основной циркулирующий метаболит.

Особые группы пациентов.

Пациенты детского возраста. Масса тела и возраст были определены как ковариаты в популяционном фармакокинетическом анализе. Таким образом, доза определяется в зависимости от возраста (младше и старше 2 месяцев, и младше и старше 2 лет) и массы тела (до 20 кг) для достижения сходных экспозиций среди пациентов всех возрастов и с различной массой тела. Данные у пациентов младше 16 дней отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста. Специальных исследований по изучению фармакокинетики препарата рисдиплам у пациентов со СМА старше 60 лет не проводилось. Пациенты со СМА ≤60 лет принимали участие в исследовании JEWELFISH. Субъекты без СМА ≤69 лет принимали участие в клинических исследованиях по фармакокинетике. Согласно результатам данных исследований, коррекции дозы у пациентов ≤69 лет не требуется.

Пациенты с нарушением функции почек. Исследований по изучению фармакокинетики рисдиплама у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Рисдиплам в виде неизменного соединения выводится почками в малой степени (8%).

Пациенты с нарушением функции печени. Нарушение функции печени легкой или средней степени тяжести не оказывало влияния на фармакокинетику рисдиплама. После применения 5 мг рисдиплама средние соотношения для Cmax и AUC составили 0.95 и 0.80 у субъектов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (n=8), а также 1.20 и 1.08 у субъектов с нарушением функции печени средней степени тяжести (n=8) по сравнению с соответствующими здоровыми добровольцами (n=10). Безопасность и фармакокинетика у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести не изучались.

Этническая принадлежность. Фармакокинетика рисдиплама у японских субъектов и субъектов европеоидной расы не отличалась.

Показания*

Препарат рисдиплам показан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) у взрослых и детей.

Способ применения и дозы*

Раствор для приема внутрь должен быть приготовлен медицинским работником перед его выдачей пациенту.

Общие рекомендации

Лечение СМА следует начать как можно раньше после постановки диагноза. Препарат рисдиплам принимают внутрь один раз в сутки приблизительно в одно и то же время каждый день с помощью предоставляемого перорального шприца. Рекомендуемая суточная доза препарата рисдиплам у пациентов со СМА определяется в зависимости от возраста и массы тела (см. таблицу 4).

Таблица 4. Режим дозирования в зависимости от возраста и массы тела.

Изменения дозы должны проводиться под контролем медицинского работника. Терапия препаратом в дозах выше 5 мг в сутки не изучалась. Данные у младенцев младше 16 дней отсутствуют.

Способ применения

Для приема суточной дозы препарата рисдиплам следует использовать предоставляемый многоразовый пероральный шприц. Медицинский работник перед началом лечения должен обсудить с пациентом или лицом, осуществляющим уход за пациентом, как подготовить назначенную суточную дозу для приема. Пациенту необходимо выпить воду после приема препарата рисдиплам для гарантии, что препарат проглочен полностью. В случае, если пациент не может глотать и у него установлена назогастральная или гастростомическая трубка, следует ввести препарат через трубку. После введения препарата рисдиплам необходимо промыть трубку водой.

Выбор перорального шприца для применения назначенной суточной дозы препарата рисдиплам представлен в таблице 5.

Таблица 5. Выбор перорального шприца для применения назначенной суточной дозы.

При расчете объема дозы следует принять во внимание деления на шприце. Необходимо округлить объем дозы до ближайшего деления, отмеченного на выбранном пероральном шприце. Пациенты должны принять препарат рисдиплам незамедлительно после его набора в пероральный шприц. Если препарат не был принят в течение 5 минут, следует утилизировать раствор препарата из перорального шприца и набрать новую дозу.

Противопоказания*

Повышенная чувствительность к рисдипламу или к другим вспомогательным веществам препарата в анамнезе. Беременность и период грудного вскармливания.

Побочное действие.

Профиль безопасности препарата рисдиплам основан на четырех клинических исследованиях FIREFISH, SUNFISH, RAINBOWFISH и JEWELFISH. FIREFISH представляет собой открытое исследование, состоящее из двух частей, в которое включено 62 пациента с манифестацией СМА в младенческом возрасте (от 2.2 до 6.9 месяцев). Медиана длительности экспозиции составила 27.8 месяцев (от 0.6 до 46.5 месяцев). Нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте, представленные в таблице 7 ниже, основаны на данных объединенного анализа у пациентов из частей 1 и 2 клинического исследования FIREFISH. Нежелательные реакции определяются как нежелательные явления, которые отмечаются у ≥5% пациентов и для которых возможна причинно-следственная связь с препаратом рисдиплам. SUNFISH представляет собой исследование, состоящее из двух частей, в которое включены пациенты с поздней манифестацией СМА (от 2 до 25 лет) Нежелательные реакции, которые наблюдались в клинических исследованиях у пациентов с поздней манифестацией СМА, основаны на данных исследования SUNFISH часть 2 (n=180), рандомизированной, двойной слепой, плацебо-контролируемой части исследования с периодом последующего наблюдения, как минимум, 12 месяцев (таблица 6, 7). Нежелательные реакции определяются как нежелательные явления, которые отмечаются на ≥5% чаще или, как минимум, в 2 раза чаще по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, и для которых возможна причинно-следственная связь с препаратом рисдиплам.

Таблица 6. Резюме нежелательных реакций у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте в исследовании FIREFISH (части 1 и 2).

**Включая дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эритему, фолликулит, сыпь, эритемную сыпь, макулопапулезную сыпь, популезную сыпь.

Таблица 7. Резюме нежелательных реакций у пациентов с поздней манифестацией СМА в исследовании SUNFISH часть 2.

***Включая сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, аллергический дерматит, эритематозную сыпь, фолликулит, папулезную сыпь.

Нежелательные реакции диарея и сыпь отмечались без определенного времени или клинической картины и разрешались несмотря на продолжающееся лечение препаратом рисдиплам у пациентов с манифестацией СМА в младенческом возрасте и у пациентов с поздней манифестацией СМА. Данные явления не указывают на влияние на эпителиальные ткани, которые отмечались в исследованиях у животных. Исследование RAINBOWFISH представляет собой одногрупповое открытое исследование. На момент промежуточного анализа в исследование было набрано 18 пациентов с пресимптоматической формой СМА в возрасте от 16 до 40 дней в день приема первой дозы. Медиана длительности экспозиции составила 8.7 месяцев (от 0.5 до 22.8 месяцев). Профиль безопасности препарата рисдиплам у пациентов с пресимптоматической формой СМА соответствовал таковому у пациентов с симптоматической формой СМА в рамках клинических исследований. На основании первичного анализа данных клинического исследования JEWELFISH профиль безопасности препарата рисдиплам у пациентов, которые ранее получали другие болезнь–модифицирующие препараты по поводу СМА (включая пациентов, ранее получавших лечение нусинерсеном (n=76) или онасемногеном абепарвовеком (n=14)) и которые получали препарат Эврисди^® не менее 59 месяцев, сопоставим с таковым у пациентов, ранее не получавших лечения, в исследованиях FIREFISH (часть 1 и 2), SUNFISH (часть 1 и 2) и RAINBOWFISH.

Пострегистрационный опыт применения

Нежелательные реакции сгруппированы в Таблице 8 в соответствии с классами систем органов медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Таблица 8. Нежелательные реакции при пострегистрационном применении.

¹ Частоту случаев и категорию частоты невозможно определить на основании имеющихся данных.

При пострегистрационном применении препарата рисдиплам был выявлен кожный васкулит. Симптомы исчезали после полного прекращения приема препарата рисдиплам.

Передозировка

Случаев передозировки препарата рисдиплам в клинических исследованиях не было. Известного антидота для применения в случае передозировки препарата рисдиплам нет. В случае передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом и провести поддерживающую терапию

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами цитохрома (CYP) 1A1, 2J2, 3A4 и 3A7. Рисдиплам не является субстратом белка множественной лекарственной устойчивости 1 (MDR1) у человека. Одновременный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP3А, в дозе 200 мг два раза в сутки с однократным пероральным приемом рисдиплама в дозе 6 мг не выявил клинически значимого влияния на фармакокинетику рисдиплама (показатель AUC повышен на 11%, показатель Cmax снижен на 9%). При одновременном применении ингибитора CYP3А и препарата рисдиплам коррекции дозы последнего не требуется. Лекарственного взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися посредством флавин-монооксигеназы 1 и 3 (FMO 1 и 3), не ожидается. В условиях in vitro рисдиплам и его основной циркулирующий метаболит M1 не индуцировали CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 или 3A4. В условиях in vitro рисдиплам и М1 не ингибировали (обратимо или в зависимости от времени) какой-либо из изучаемых ферментов CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) за исключением CYP3A. Препарат рисдиплам является слабым ингибитором CYP3A. При введении препарата рисдиплам здоровым взрослым добровольцам один раз в сутки в течение двух недель экспозиция мидазолама (чувствительного субстрата CYP3A) незначительно повышалась (AUC 11%, Cmax 16%). Степень взаимодействия не считается клинически значимой, и, таким образом, коррекции дозы субстратов CYP3A не требуется. Согласно фармакокинетическому моделированию, основанному на физиологии, ожидается, что данный эффект будет иметь сходную выраженность у младенцев старше 2 месяцев и детей. Исследования in vitro показали, что рисдиплам и его основной метаболит не являются значимыми ингибиторами MDR1, транспортного полипептида органических анионов OATP1B1 и OATP1B3 и переносчика органических анионов OAT1 и OAT3 у человека. Рисдиплам и его метаболит, однако, являются ингибиторами переносчика органических катионов OCT2, белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов MATE1 и MATE2-K в условиях in vitro. При терапевтических концентрациях препарата взаимодействий с субстратами OCT2 не ожидается. Согласно данным, полученным в условиях in vitro, при применении препарата Эврисди^® плазменные концентрации препаратов, которые выводятся посредством MATE1 и MATE2-K, могут повышаться. Клиническая значимость одновременного применения с субстратами MATE1/2-K неизвестна.

*В данном разделе представлена краткая информация, более подробную информацию по препарату Эврисди^® (рисдиплам). Вы можете найти в инструкции по медицинскому применению, клинических исследованиях, клинических рекомендациях и иных источниках.

Был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 16 августа 2019 года.

Механизм действия*

Препарат нусинерсен - это антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на ген SMN2. Нусинерсен увеличивает долю транскриптов мРНК с включением экзона 7 гена SMN2, связываясь с интронным сайленсером сплайсинга (intronic splice silencing site — ISS N1), расположенным в интроне 7 предшественника мРНК гена SMN2. Связываясь с ним, АСО вытесняет факторы сплайсинга, в норме подавляющие его. Вытеснение этих факторов приводит к сохранению экзона 7 в мРНК SMN2. После синтеза мРНК SMN2 может происходить ее трансляция в белок SMN с полной длиной цепи и сохраненной функциональной активностью.

Фармакологические эффекты/клинические исследования*

Фармакодинамические эффекты соответствуют биологическим эффектам нусинерсена. Образцы тканей спинного мозга в грудных отделах, полученные при вскрытии младенцев, получавших терапию, содержали более высокие уровни матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 с экзоном 7, по сравнению с младенцами с СМА, не получавшими такую терапию. В рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых клинических исследованиях и открытых исследованиях убедительно и достоверно установлено, что нусинерсен улучшает моторную функцию у младенцев и детей более старшего возраста, обладая способностью оказывать реальное нозомодифицирующее действие (исследования ENDEAR, CHERISH, CS2/CS12), вызывает кардинальное развитие моторных навыков и предотвращает возникновение дыхательной недостаточности у детей, которым лечение было начато на пресимптоматической стадии заболевания (открытое исследование NURTURE). Согласно информации, в клинических рекомендациях по ведению пациентов со СМА (дети) отмечено, что применение препарата нусинерсен было изучено у пациентов, соответствующих СМА 5q 1 типа, в возрасте от 1,7 до 6 месяцев при первом введении в исследовании ENDEAR, при этом были продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Применение препарата нусинерсен изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 9 лет при первом введении в исследовании CHERISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Применение препарата нусинерсен изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 15 лет при первом введении в исследовании CS2/12, где были продемонстрированы эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе.

Фармакокинетика*

У пациентов детского возраста с диагнозом СМА определяли фармакокинетику нусинерсена после однократных и многократных интратекальных инъекций.

Абсорбция. Интратекальные инъекции нусинерсена в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ) обеспечивают полное распределение нусинерсена по всей ЦСЖ в ткани центральной нервной системы (ЦНС), являющиеся мишенями его терапевтического действия. Средние остаточные концентрации нусинерсена в ЦСЖ увеличивались примерно в 1,4-3 раза после многократного введения, достигая равновесного состояния примерно в течение 24 месяцев. При дополнительных введениях препарата после достижения равновесного состояния дальнейшего накопления в ЦСЖ или в тканях ЦНС не ожидается. После интратекального введения нусинерсена остаточные концентрации в плазме крови были относительно низки, по сравнению с остаточными концентрациями в ЦСЖ. Медиана значений Tmax в плазме крови составляла от 1,7 до 6,0 часа. Наблюдалось примерно пропорциональное дозе увеличение средних значений Cmax и площади под кривой концентрация-время (AUC) в плазме в пределах изученного диапазона доз. После многократных введений не наблюдалось признаков кумуляции со стороны показателей, отражающих системные уровни в плазме (Cmax и AUC).

Распределение. Согласно материалам вскрытия пациентов (n=3), отмечается широкое распределение нусинерсена, введённого интратекально, в ЦНС, с достижением терапевтических концентраций в тканях спинного мозга, представляющих собой терапевтическую мишень. Кроме того, продемонстрировано наличие нусинерсена в нейронах и прочих клеточных популяциях спинного и головного мозга, а также в периферических тканях, в частности, в скелетных мышцах, печени и в почках.

Биотрансформация. Нусинерсен медленно метаболизируется под воздействием гидролиза, опосредованного экзонуклеазами (3’ и 5’); он не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома P450.

Выведение. Средний расчётный терминальный период полувыведения из ЦСЖ составляет 135-177 дней. Наиболее вероятный основной способ выведения – экскреция нусинерсена и его метаболитов с мочой.

Особые популяции пациентов. Пациенты с нарушением функции почек и печени Фармакокинетика нусинерсена у пациентов с нарушением функции почек или печени не изучена.

Половая принадлежность. Популяционный фармакокинетический анализ говорит об отсутствии влияния пола на фармакокинетику нусинерсена.

Показания*

Нусинерсен показан для лечения спинальной мышечной атрофии (СМА) 5q.

Способ применения и дозы*

Введение препарата должно проводиться медицинскими работниками, обладающими опытом выполнения люмбальных пункций. Нусинерсен предназначен для интратекального введения посредством люмбальной пункции.

Режим дозирования. Рекомендованная доза составляет 12 мг (5 мл). Следует начинать терапию нусинерсеном как можно раньше после постановки диагноза.

Режим введения нусинерсена:

• в первый день лечения (день 0), в 14, 28, 63 день лечения (нагрузочные дозы);
• далее дозу следует вводить 1 раз в 4 месяца (поддерживающие дозы).

Нусинерсен должен применяться постоянно и длительно. Необходимость в продолжении терапии должна оцениваться лечащим врачом на основании клинического состояния пациента.

В клинических рекомендациях по ведению пациентов со СМА (дети), отмечено, что интратекальное введение нусинерсена может сопровождаться нежелательными явлениями, связанными с проведением люмбальной пункции: повышение температуры тела, головная боль, боль в спине, рвота, постпункционный синдром. Выполнение интратекальной пункции может быть затруднено при наличии тяжелой деформации позвоночника или установленной металлоконструкции. Тяжелый сколиоз и установленная металлоконструкция без окна для выполнения люмбальной пункции являются ограничениями к применению препарата нусинерсен. При необходимости возможно проведение магнитно-резонансной томографии позвоночника, компьютерной томографии позвоночника, рентгенографии позвоночника, ультразвукового исследования позвоночника, а также консультации врача-нейрохирурга, врача-анестезиолога-реаниматолога. После введения нусинерсена могут наблюдаться транзиторные изменения: тромбоцитопения, нарушение свертываемости крови и нефротоксичность. При наличии клинических показаний, необходимо выполнять лабораторный мониторинг следующих показателей: количество тромбоцитов, показатели свертываемости крови, количественное определение белка в моче, исследование ликвора.

Противопоказания*

Гиперчувствительность к действующему или любому из вспомогательных веществ

Побочное действие*

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), связанными с применением нусинерсена, были: головная боль, рвота и боль в спине. Безопасность нусинерсена оценивалась в двух клинических исследованиях 3 фазы с участием младенцев (CS3B) и детей (CS4) со СМА, а также на результатах одного клинического исследования 2 фазы с участием младенцев и детей со СМА (CS7) и открытых исследований с участием младенцев с генетически диагностированной СМА до появления симптомов (CS5), а также младенцев и детей со СМА. Клиническое исследование CS11 было проведено с участием пациентов с ранним и поздним началом заболевания, включая пациентов, которые завершили клинические исследования CS3B, CS4 и CS12. Из 352 пациентов, получавших нусинерсен на протяжении максимум 5 лет, 271 пациент получал его в течение как минимум 1 года. Оценка безопасности нусинерсена основывается на результатах, полученных у пациентов в ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения. Нежелательные реакции, связанные с применением нусинерсена, приведены в таблице 9. Нежелательные реакции изложены по классам систем органов и согласно категориям частоты, основываясь на следующих определениях: очень часто (≥1/10); неизвестно (на основании имеющихся данных оценить частоту невозможно).

Таблица 9. Нежелательные реакции, связанные с применением нусинерсена

**Нежелательные реакции, которые расценивались как связанные с процедурой люмбальной пункции. Эти нежелательные реакции могут быть расценены как проявления постпункционного синдрома. Эти нежелательные реакции сообщались в группе CS4 (поздняя манифестиция СМА) с частотой, по крайней мере, на 5% выше у пациентов, получавших нусинерсен (n = 84), по сравнению с контрольной группой, получавшей плацебо. ***например, ангиодема, крапивница и сыпь.

Случаи сообщения о гидроцефалии наблюдались в пострегистрационных условиях (см. Раздел инструкции по медицинскому применению нусинерсена «Меры предосторожности при применении»).

Описание отдельных нежелательных реакций. Зарегистрированы нежелательные реакции, связанные с введением нусинерсена посредством люмбальной пункции. Большинство подобных реакций зарегистрировано в течение 72 часов после процедуры. Частота возникновения и степень тяжести подобных явлений соответствует прогнозируемой частоте нежелательных явлений, возникающих при выполнении люмбальной пункции. Серьезные осложнения люмбальной пункции, например, серьезные инфекции, в клинических исследованиях нусинерсена не наблюдались. Некоторые нежелательные реакции, часто сопровождающие люмбальную пункцию (например, головная боль и боль в спине), невозможно оценить в популяции младенцев, которым вводится нусинерсен, ввиду ограниченных коммуникативных возможностей данной возрастной группы.

Иммуногенность. Иммуногенные реакции на нусинерсен изучались у 346 пациентов, у которых проводилась оценка образцов плазмы, взятых до и после введения препарата, на содержание антилекарственных антител (АЛА). В целом, частота формирования АЛА была низкой, лишь 15 (4%) пациентов были классифицированы как в целом АЛА-положительные, из них у 4 пациентов наблюдались транзиторные реакции, у 5 наблюдались персистирующие реакции, а у 6 пациентов реакции не могли быть классифицированы как транзиторные или персистирующие на момент прекращения сбора данных. Влияние иммуногенности на профиль безопасности не было формально проанализировано по причине малого количества пациентов с АЛА. Однако, были проанализированы индивидуальные данные по безопасности для АЛА-положительных случаев, возникших во время применения нусинерсена, и не выявлено никаких нежелательных явлений, представляющих интерес.

Передозировка*

Случаев передозировки, сопровождающихся нежелательными реакциями, в клинических исследованиях не было. В случае передозировки нусинерсена пациенту или его представителю следует дать указания обратиться за медицинской помощью при появлении любых признаков или симптомов, свидетельствующих о развитии нежелательных реакций.

Взаимодействия с другими лекарственными средставми и другие виды лекарственного взаимодействия. Клинических исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Нусинерсен метаболизируется нуклеазами, а не ферментами цитохрома P450. Результаты исследований in vitro говорят о том, что нусинерсен не является индуктором или ингибитором метаболизма, опосредованного ферментами цитохрома P450. Результаты исследований in vitro говорят о низкой вероятности взаимодействия нусинерсена с другими препаратами на уровне конкуренции за связывание с белками плазмы крови или за использование транспортных систем, либо в связи с ингибированием активности транспортных систем.

* В данном разделе представлена краткая информация, более подробную информацию по препарату Спинраза (нусинерсен) Вы можете найти в инструкции по медицинскому применению, клинических исследованиях, клинических рекомендациях и иных источниках.

Был зарегистрирован в США в 2019 году, одобрен для применения в Европе в в 2020 году, в Российской Федерации в 2021 г.

Механизм действия*

Онасемноген абепарвовек — это генотерапевтический препарат, предназначенный для введения функциональной копии гена выживания моторных нейронов 1 (SMN1) в трансдуцированные клетки для устранения моногенной первопричины спинальной мышечной атрофии. Ожидается, что благодаря внедрению в моторные нейроны альтернативного источника экспрессии белка SMN, препарат обеспечит выживание и корректное функционирование трансдуцированных моторных нейронов. Онасемноген абепарвовек представляет собой не реплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, который использует капсид аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9) для доставки стабильного, полностью функционального трансгена человеческого SMN. Установлено, что капсид AAV9 способен проникать через гематоэнцефалический барьер и трансдуцировать моторные нейроны. Ген SMN1, содержащийся в онасемноген абепарвовеке, предназначен для того, чтобы персистировать в ядре трансдуцированных клеток в виде эписомальной ДНК, ожидается, что он будет стабильно экспрессироваться на протяжении длительного времени в постмитотических клетках. Способность вируса AAV9 вызывать заболевание у человека неизвестна. Трансген вводится в клетки-мишени в виде самокомплементарной двухцепочечной молекулы. Экспрессия трансгена регулируется конститутивным промотором (гибрид промотора гена куриного β-актина и энхансера транскрипции цитомегаловируса), который обеспечивает постоянную и устойчивую экспрессию белка SMN. Описанный механизм действия подкреплен данными доклинических исследований и данными по биораспределению в организме человека.

Фармакологические эффекты/клинические исследоваания*

Фармакодинамические исследования не применимы для препаратов генной терапии. Эффективность применения препарата онасемноген абепарвовек у детей со СМА с биаллельными мутациями в гене SMN1 оценивалась в 3 открытых неконтролируемых клинических исследованиях.

Исследование III фазы AVXS-101-CL-303 у пациентов со СМА.

AVXS-101-CL-303 (исследование CL-303) - это завершенное открытое неконтролируемое исследование III фазы по оценке применения препарата онасемноген абепарвовек внутривенно в терапевтической дозе (1,1 × 10¹⁴ вг/кг). В исследование были включены 22 пациента на ранней стадии развития СМА и 2 копиями гена SMN2. До начала терапии препаратом онасемноген абепарвовек ни одному из 22 пациентов не требовалась неинвазивная вентиляция легких (НИВ), а также пациенты не нуждались в парентеральном питании. Средняя оценка двигательных навыков (по шкале CHOP-INTEND – шкала оценки нервно-мышечных нарушений новорожденных детской больницы Филадельфии) на исходном уровне составляла 32,0 (в диапазоне от 18 до 52). На момент начала терапии средний возраст 22 пациентов составил 3,7 месяца (в диапазоне от 0,5 до 5,9 месяца). Из 22 пациентов, включенных в исследование, 21 пациенту не требовалась постоянная вентиляции легких (бессобытийная выживаемость) до возраста ≥10,5 месяца, 20 пациентов дожили до возраста ≥14 месяцев (дополнительная конечная точка первичной эффективности), и 20 пациентов дожили без каких-либо событий до возраста 18 месяцев. Три пациента не завершили участие в исследовании, из них у 2 пациентов развились нежелательные реакции (смерть или необходимость в постоянной вентиляции легких). Таким образом, показатель бессобытийной выживаемости (доля пациентов, которые были живы и не нуждались в постоянной вентиляции легких) в возрасте 14 месяцев составил 90,9 % (95 % ДИ 79,7–100,0 %). У 14 пациентов в исследовании CL-303, которые достигли этапа самостоятельного сидения в течение не менее 30 секунд на любом визите в течение периода исследования, медиана возраста на момент первого проявления этого навыка составила 12,6 месяцев (в диапазоне от 9,2 до 18,6 месяцев). У 13 пациентов (59,1 %) был подтвержден навык самостоятельного сидения в течение не менее 30 секунд на контрольном визите в возрасте 18 месяцев (комбинированная основная конечная точка, р<0,0001). Один пациент достиг навыка самостоятельного сидения в течение 30 секунд в возрасте 16 месяцев, но этот навык не был подтвержден при контрольном визите в возрасте 18 месяцев. Один пациент (4,5 %) также достиг навыка самостоятельной ходьбы при поддержке к 12,9 месяцам. С учетом естественного течения болезни пациенты, отвечавшие критериям включения в исследование, предположительно не должны были приобрести способность самостоятельно сидеть, и лишь 25 % этих пациентов предположительно могли дожить (т. е. жить без потребности в постоянной вентиляции легких) до возраста старше 14 месяцев. Кроме того, 18 из 22 пациентов не нуждались в искусственной вентиляции легких в возрасте 18 месяцев. Также наблюдалось улучшение двигательной функции согласно результатам оценки по шкале CHOP-INTEND. Двадцать один пациент (95,5 %) достиг оценки по шкале CHOP-INTEND ≥40 баллов, 14 пациентов (63,6 %) - ≥50, и 9 пациентов (40,9 %) - ≥58. Пациенты со СМА 1-го типа, не получающие лечение, практически никогда не достигают оценки по шкале CHOP-INTEND ≥40.

Исследование I фазы AVXS-101-CL-101 у пациентов со СМА.

Результаты исследования CL-303 подтверждены результатами исследования AVXS-101- CL-101 (исследование CL-101 I фазы у пациентов со СМА 1-го типа), в котором проводилась оценка применения препарата онасемноген абепарвовек при однократном введении в виде внутривенной инфузии у 12 пациентов с массой тела от 3,6 до 8,4 кг (в возрасте от 0,9 до 7,9 месяца). К 14 месяцам жизни критериям бессобытийной выживаемости (выживаемость без потребности в постоянной вентиляции легких) соответствовали все пациенты, прошедшие активное лечение, и 25 % пациентов из когорты естественного течения заболевания. К концу исследования (через 24 месяца после введения препарата) критериям бессобытийной выживаемости соответствовали все пациенты, прошедшие терапию, и менее 8 % пациентов из когорты естественного течения заболевания. Через 24 месяца наблюдения после введения препарата онасемноген абепарвовек 10 из 12 пациентов достигли навыка самостоятельного сидения в течение ≥10 секунд, 9 пациентов – навыка самостоятельного сидения в течение ≥30 секунд, 2 пациента - навыков самостоятельного стояния и ходьбы. Наблюдение за 10 из 12 пациентов исследования CL-101 было продолжено в рамках долгосрочного исследования (на протяжении периода до 6,6 года после введения препарата).

AVXS-101-CL-304 — исследование III фазы у пациентов со СМА на досимптоматической стадии.

Исследование CL-304 - это завершенное многоцентровое открытое неконтролируемое исследование III фазы по оценке применения препарата онасемноген абепарвовек при однократном введении новорожденным в возрасте до 6 недель со СМА на досимптоматической стадии, имеющим две (когорта 1, n = 14) или три (когорта 2, n = 15) копии гена выживания моторных нейронов 2 (SMN2).

Когорта 1. 14 пациентов с 2 копиями гена SMN2, получавших лечение, находились под наблюдением до возраста 18 месяцев. Все пациенты выжили без развития осложнений до возраста ≥14 месяцев и не нуждались в постоянной вентиляции легких. Все 14 пациентов достигали навыка самостоятельного сидения в течение не менее 30 секунд при каждом визите до 18-месячного возраста (первичная конечная точка эффективности) в возрасте от 5,7 до 11,8 месяца, при этом 11 из 14 пациентов достигли навыка самостоятельного сидения в возрасте 279 дней или ранее (99-й процентиль возраста на момент достижения данного навыка). Девять пациентов достигли навыка самостоятельной ходьбы (64,3 %). Все 14 пациентов достигали оценки по шкале CHOP-INTEND ≥58 при каждом визите до 18-месячного возраста. Во время исследования ни один из пациентов не нуждался искусственной вентиляции легких или какой-либо поддержке с кормлением.

Когорта 2. 15 пациентов с 3 копиями гена SMN2, получавших лечение, находились под наблюдением до возраста 24 месяца. Все пациенты выжили без развития осложнений до 24-месячного возраста и не нуждались в постоянной вентиляции легких. Все 15 пациентов достигли навыка самостоятельного стояния в течение не менее 3 секунд (первичная конечная точка эффективности) в возрасте от 9,5 до 18,3 месяцев, при этом 14 из 15 пациентов достигли навыка самостоятельного стояния в возрасте 514 дней или ранее (99-й процентиль возраста на момент достижения данного навыка). Четырнадцать пациентов (93,3%) могли самостоятельно пройти не менее пяти шагов. Все 15 пациентов достигли > 4 баллов по шкале тестов общей и мелкой моторики Бейли-III в пределах 2 стандартных отклонений от среднего значения для возраста при любом посещении после исходного уровня в возрасте до 24 месяцев. Во время исследования ни один из пациентов не нуждался в искусственной вентиляции легких или какой-либо нутритивной поддержке.

Фармакокинетика*

Распределение. Оценка биораспределения была проведена у двух пациентов, которые умерли через 5,7 и 1,7 месяцев соответственно после инфузии препарата онасемноген абепарвовека в дозе 1,1×10¹⁴ вг/кг. В обоих случаях максимальное содержание векторной ДНК было обнаружено в печени. Векторная ДНК была также обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нейронах, почках, легких, кишечнике, гонадах, спинном мозге, головном мозге и тимусе. Иммунное окрашивание на белок SMN выявило генерализованную экспрессию SMN в моторных нейронах спинного мозга, нейронах и глиальных клетках головного мозга, а также в сердце, печени, скелетных мышцах и других изученных тканях.

Элиминация. Исследования выделения вектора онасемноген абепарвовека оценивали количество вектора, выводимого из организма со слюной, мочой и калом. Онасемноген абепарвовек обнаруживался в биологическом материале в постинфузионном периоде. Онасемноген абепарвовек выводился главным образом с калом, причем основная часть препарата выводилась в течение 30 дней после его применения.

Показания*

Препарат онасемноген абепарвовек показан для применения у:

• пациентов со спинальной мышечной атрофией (СМА) с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1-го типа или
• пациентов со СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2.

Дозирование и введение*

Лечение должно начинаться и проводиться в клинических центрах под наблюдением врача, имеющего опыт ведения пациентов со СМА. Перед применением препарата онасемноген абепарвовек необходимо провести следующие лабораторные исследования:

• тест на определение содержания антител к AAV9 с использованием соответствующего валидированного метода исследования;
• оценка функции печени: определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), концентрации общего билирубина, альбумина, протромбинового времени, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и международного нормализованного отношения (МНО);
• клинический анализ крови (включая концентрацию гемоглобина и количество тромбоцитов);
• тест на тропонин I;
• оценка концентрации креатинина.

Необходимость тщательного мониторинга функции печени, количества тромбоцитов и концентрации тропонина I после инфузии, а также необходимость назначения терапии глюкокортикостероидами должны учитываться при определении сроков лечения онасемноген абепарвовеком. В связи с повышенным риском развития серьезного системного иммунного ответа, перед инфузией онасемноген абепарвовека рекомендуется, чтобы общее состояние здоровья пациентов было клинически стабильным (например, пациент имеет необходимый уровень гидратации и соответствующий статус питания, у него отсутствуют инфекционные изменения). В случае острых или хронических неконтролируемых активных инфекций лечение следует отложить до тех пор, пока инфекция не разрешится или состояние пациента не станет клинически стабильным.

Режим дозирования

Препарат Золгенсма предназначен только для однократной внутривенной инфузии. Номинальная доза онасемноген абепарвовека, которую получит пациент, составляет 1,1×10¹⁴ вг/кг. Общий вводимый объем препарата онасемноген абепарвовека определяется массой тела пациента, согласно информации, указанной в листке-вкладыше - информация для пациента Золгенсма^®, 2,0×10¹³ вектор-геномов/мл, раствор для инфузий, действующее вещество: онасемноген абепарвовек, SmPC approved on 28-Nov-2022 based on CDS v.1.8 dated 08-Aug-2022.

Иммуномодулирующая терапия.

После инфузии препарата онасемноген абепарвовек у пациентов будет возникать иммунный ответ на капсидные белки вектора на основе аденоассоциированного вируса серотипа 9 (AAV9). Это может привести к повышению активности печеночных трансаминаз, повышению концентрации тропонина I или снижению количества тромбоцитов. Для ослабления иммунного ответа рекомендуется иммуномодуляция глюкокортикостероидами. По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом сопутствующего применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата онасемноген абепарвовек. До начала иммуномодулирующей терапии и до введения препарата онасемноген абепарвовек пациент должен быть обследован на наличие признаков активного инфекционного заболевания любой этиологии. За 24 часа до инфузии онасемноген абепарвовека рекомендуется начать иммуномодулирующую терапию в соответствии с графиком, приведенным в листке-вкладыше - информация для пациента Золгенсма^®, 2,0×10¹³ вектор-геномов/мл, раствор для инфузий, действующее вещество: онасемноген абепарвовек, SmPC approved on 28-Nov-2022 based on CDS v.1.8 dated 08-Aug-2022. При отсутствии адекватного ответа на терапию глюкокортикостероидом в дозе, эквивалентной пероральной дозе преднизолона 1 мг/кг/сут, следует незамедлительно проконсультировать пациента у детского гастроэнтеролога или гепатолога. При непереносимости глюкокортикостероидов при их приеме внутрь, может быть рассмотрено внутривенное введение. В случае применения альтернативного глюкокортикостероида вместо преднизолона лечащему врачу следует руководствоваться вышеизложенными принципами терапии с использованием того же подхода к постепенному снижению дозы по прошествии 30 дней после инфузии препарата онасемноген абепарвовек.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Безопасность и эффективность препарата онасемноген абепарвовек у пациентов данной группы не установлены. Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата онасемноген абепарвовек у пациентов данной группы. Коррекция дозы препарата не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени. В клинических исследованиях не изучено применение препарата у пациентов с активностью аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) или общей концентрацией билирубина (за исключением обусловленной желтухой новорожденных) более чем в 2 раза превышающих верхнюю границу нормы (ВГН). Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о применении препарата онасемноген абепарвовек у пациентов с нарушением функции печени. Коррекция дозы препарата не требуется.

Генотип 0SMN1/1SMN2. У пациентов с биаллельной мутацией в гене SMN1 и одной копией гена SMN2 коррекция дозы препарата не требуется.

Анти-AAV9 антитела. Не требуется коррекция дозы у пациентов с исходным титром анти-AAV9 антител превышающем 1:50.

Дети. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у недоношенных новорожденных до достижения полного гестационного возраста не установлены. Данные по применению препарата у данной категории пациентов отсутствуют. Следует тщательно оценить возможность применения препарата в связи с возможным негативным влиянием глюкокортикостероидов на их неврологическое развитие. Опыт применения препарата у пациентов 2 лет и старше или с массой тела выше 13,5 кг ограничен. Безопасность и эффективность онасемноген абепарвовека у данной группы пациентов не установлены. Отклонения от этих рекомендаций остаются на усмотрение лечащего врача.

Противопоказания

Гиперчувствительность к онасемноген абепарвовеку или к любому из вспомогательных веществ. Ограничения по применению указаны в листке-вкладыше - информация для пациента Золгенсма^®, 2,0×10¹³ вектор-геномов/мл, раствор для инфузий, действующее вещество: онасемноген абепарвовек, SmPC approved on 28-Nov-2022 based on CDS v.1.8 dated 08-Aug-2022.

Особые указания и меры предосторожности при применении

Предсуществующий иммунитет к AAV9. Образование анти-AAV9 антител может наблюдаться на фоне естественного воздействия вируса. В ряде исследований, направленных на изучение распространенности антител к AAV9 в общей популяции, установлена низкая частота предшествующего контакта с AAV9 вирусом в педиатрической популяции. Следует оценить содержание антител к AAV9 у пациентов до инфузии препарата онасемноген абепарвовек. Повторное тестирование может быть выполнено, если титр антител к AAV9 превышает 1:50. Эффективность и безопасность применения препарата онасемноген абепарвовек у пациентов с уровнем анти-AAV9 антител выше 1:50 неизвестна.

Спинальная мышечная атрофия в поздней стадии. Поскольку СМА вызывает прогрессирующее и необратимое повреждение моторныхнейронов, польза применения препарата онасемноген абепарвовек у симптоматических пациентов зависит от степени тяжести заболевания на момент лечения, при этом раннее начало терапии имеет потенциально более высокую эффективность. Несмотря на то, что у пациентов со СМА на поздних стадиях развитие крупной моторики не достигнет уровня здоровых сверстников, такие пациенты могут получить клиническую пользу от заместительной генной терапии, эффективность которой зависит от степени развития заболевания на момент лечения. Лечащий врач должен учитывать, что польза от терапии значительно снижается у пациентов с выраженной мышечной слабостью и дыхательной недостаточностью, у пациентов, находящихся на постоянной искусственной вентиляции легких (ИВЛ), и у пациентов, не способных глотать. У пациентов со СМА на поздней стадии, которым требуется жизнеобеспечение с постоянной ИВЛ, без способности полноценно развиваться, соотношение польза/риск препарата не установлено.

Иммуногенность. Иммунный ответ к капсиду AAV9 произойдет после инфузии онасемноген абепарвовека, включая образование антител против капсида AAV9, несмотря на иммуномодулирующую терапию и опосредованный Т-клетками иммунный ответ. При применении препарата онасемноген абепарвовек отмечались случаи иммуноопосредованной гепатотоксичности, в основном проявлявшейся увеличением активности АЛТ и АСТ, а в некоторых случаях – в виде острого тяжелого поражения печени и острой печеночной недостаточности, включая летальные исходы. Иммуноопосредованная гепатотоксичность может требовать коррекции схемы применения глюкокортикостероидов, в том числе более длительного применения, увеличения дозы или более длительного периода постепенной отмены.

Гепатотоксичность. Введение AAV-вектора может приводить к повышению активности трансаминаз, что может вызывать серьезные последствия. Отмечались случаи острого тяжелого поражения печени и острой печеночной недостаточности при применении препарата онасемноген абепарвовек. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности с летальным исходом. У пациентов с сопутствующим нарушением функции печени или острым вирусным инфекционным заболеванием печени может увеличиваться риск острого тяжелого поражения печени / острой печеночной недостаточности. У всех пациентов перед проведением инфузии необходимо провести клиническое и лабораторное обследование для оценки функции печени (определение активности АСТ, АЛТ, концентрации общего билирубина, альбумина, протромбинового времени, АЧТВ и МНО). С целью сокращения возможного риска повышения активности трансаминаз у всех пациентов рекомендовано проведение коррекции глюкокортикостероидами до и после введения препарата онасемноген абепарвовек. Следует контролировать функцию печени (активность АСТ, АЛТ, концентрацию общего билирубина) в течение по меньшей мере 3 месяцев после инфузии и в любых других случаях при наличии клинических показаний. Следует незамедлительно провести клиническую оценку и осуществлять тщательное наблюдение за пациентами с ухудшением результатов анализа показателей функции печени и (или) признаками или симптомами острой формы заболевания. При подозрении на поражение печени рекомендуется проведение дальнейшего обследования (например, определение уровня альбумина, протромбинового времени, АЧТВ и МНО). Риски и пользу, связанные с применением препаратаонасемноген абепарвовека, следует тщательно сопоставить при принятии решения о применении препарата у пациентов с нарушением функции печени. Уровни АСТ, АЛТ и общего билирубина следует контролировать еженедельно в течение месяца после инфузии препарата онасемноген абепарвовек и в течение периода снижения дозы глюкокортикостероидов. Если пациент находится в клинически стабильном состоянии, а результаты его лабораторных исследований - в пределах нормы в конце периода снижения дозы глюкокортикостероидов, следует продолжать контролировать функцию печени каждые две недели в течение еще одного месяца. Постепенную отмену преднизолона не следует рассматривать до снижения активности АСТ/АЛТ ниже уровня 2×ВГН.

Тромбоцитопения. Случаи непродолжительного снижения числа тромбоцитов, некоторые из которых соответствовали критериям тромбоцитопении, обычно наблюдались в течение первых двух недель после инфузии препарата онасемноген абепарвовек. Количество тромбоцитов следует определять до инфузии препарата онасемноген абепарвовек и осуществлять тщательный регулярный мониторинг на предмет значимого снижения числа тромбоцитов в течение двух недель после инфузии и регулярно после этого; как минимум один раз в неделю в первый месяц и один раз в две недели во второй и третий месяцы до восстановления исходного уровня тромбоцитов.

Тромботическая микроангиопатия. В пострегистрационном периоде отмечены случаи тромботической микроангиопатии (ТМА). Возникновение случаев ТМА регистрировали, как правило, в течение первых двух недель после применения препарата онасемноген абепарвовек. ТМА характеризуется тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией. Также наблюдалось острое поражением почек. В некоторых случаях одновременная активация иммунной системы (например, в результате инфекции, вакцинации) признана способствующим фактором. Рекомендуется обращать пристальное внимание на признаки и симптомы ТМА, так как ТМА может привести к опасным для жизни последствиям или летальным исходам. Тромбоцитопения является ключевым признаком ТМА, в связи с чем необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов на предмет значительного снижения в течение первых двух недель после инфузии и регулярно после нее, наряду с другими признаками и симптомами, такими как артериальная гипертензия, образование кожных и подкожных кровоизлияний, судороги или уменьшение количества выделяемой мочи. В случае, если данные признаки и симптомы возникают на фоне тромбоцитопении, следует незамедлительно провести дальнейшую диагностическую оценку с целью выявления гемолитической анемии и нарушения функции почек. При выявлении клинических признаков, симптомов и/или лабораторных показателей ТМА следует незамедлительно проконсультировать пациента у детского гематолога и/или детского нефролога с целью подбора терапии ТМА согласно клиническим показаниям.

Тропонин I. После инфузии препарата онасемноген абепарвовек отмечались случаи повышения концентрации сердечного тропонина I. У некоторых пациентов увеличение концентрации тропонина I может указывать на повреждение ткани миокарда. На основании этих результатов и кардиотоксичности, отмеченной в доклинических исследованиях у мышей, концентрацию тропонина I следует определять до инфузии препарата онасемноген абепарвовек и контролировать в течение по меньшей мере последующих 3 месяцев вплоть до возвращения данного показателя в пределы нормы для пациентов со СМА. При необходимости следует рассмотреть вопрос о консультации у специалиста-кардиолога.

Системный иммунный ответ. В связи с повышенным риском развития серьезного системного иммунного ответа перед инфузией препарата онасемноген абепарвовек рекомендуется, чтобы общее состояние здоровья пациентов было клинически стабильным (например, пациент имеет необходимый уровень гидратации и соответствующий статус питания, у него отсутствуют инфекционные изменения). Не следует начинать терапию на фоне активной инфекции, как острой (например, острая респираторная инфекция или острый гепатит), так и неконтролируемой хронической инфекции (например, хронический гепатит B в активной фазе), до тех пор, пока инфекция не разрешится, и состояние пациента не станет клинически стабильным. Иммуномодулирующий режим (см. раздел 4.2) также может оказывать влияние на иммунный ответ к инфекциям (например, респираторным), что может привести к более тяжелому клиническому течению инфекций. Пациенты с инфекциями были исключены из участия в клинических исследованиях с применением препарата онасемноген абепарвовек. Рекомендовано уделять особое внимание профилактике, мониторингу и терапии инфекционных заболеваний до и после инфузии препарата онасемноген абепарвовек. Рекомендуется проведение своевременной сезонной профилактики инфекции, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ). По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом применения глюкокортикостероидов в пре- и постинфузионном периоде применения препарата онасемноген абепарвовек. Лечащий врач должен знать о возможности развития недостаточности надпочечников, связанной с более длительным лечением глюкокортикостероидами или применением повышенной дозы.

Выделение онасемноген абепарвовека. Временное выделение онасемноген абепарвовека происходит, главным образом, с продуктами жизнедеятельности. Лицам, осуществляющим уход, и семьям пациентов следует рекомендовать следующие инструкции по правильному обращению с испражнениями пациента: в течение как минимум одного месяца после введения препарата следует тщательно соблюдать гигиену рук после непосредственного контакта с продуктами жизнедеятельности пациента; одноразовые подгузники можно плотно упаковывать в двойные пластиковые пакеты и утилизировать вместе с бытовыми отходами.

Содержание натрия. Препарат содержит 4,6 мг натрия на 1 мл, что эквивалентно 0,23 % от рекомендуемого ВОЗ максимального суточного потребления натрия (=2 г) для взрослого человека. Каждый флакон объемом 5,5 мл содержит 25,3 мг натрия, каждый флакон объемом 8,3 мл содержит 38,2 мг натрия

Побочные эффекты*

Резюме профиля безопасности. Безопасность препарата изучена в открытых клинических исследованиях у 99 пациентов, получивших препарат в рекомендованной дозе (1,1×10¹⁴ вг/кг). Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР), отмечавшимися после инфузии препарата, были повышение уровня печеночных ферментов (24,2 %), гепатотоксичность (9,1 %), рвота (8,1 %), тромбоцитопения (6,1 %), повышение уровня тропонина (5,1 %) и пирексия (5,1 %).

Табличные данные о нежелательных реакциях. НР, связанные с применением препарата, которые отмечены у всех пациентов, получивших внутривенную инфузию онасемноген абепарвовека, перечислены в таблице 10. НР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты их встречаемости. Внутри каждой категории частоты НР представлены в порядке уменьшения степени их важности. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 10. Табличный перечень нежелательных реакций.

1) Тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов. 2) НР, связанные с терапией, которые отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде. 3) Гепатотоксичность включает стеатогепатоз и патологическое повышение активности трансаминаз. 4) Включая летальные исходы. 5) Повышение уровня печеночных ферментов включает: повышение активности АЛТ, повышение содержания аммиака, повышение активности АСТ, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, повышение показателей «печеночных» тестов и повышение активности трансаминаз. 6) Повышение концентрации тропонина включает повышение концентрации тропонина, повышение концентрации тропонина T и тропонина I (случаи отмечены вне клинических исследований, в том числе в пострегистрационном периоде).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. В клинических исследованиях у 31 % пациентов, получивших препарат в рекомендуемой дозе, отмечено повышение активности трансаминаз >2×ВГН (в ряде случаев >20 ВГН). У таких пациентов отсутствовали какие-либо клинические проявления, ни у одного пациента не отмечено клинически значимого повышения концентрации билирубина. Как правило, на фоне применения преднизолона повышение активности трансаминаз разрешалось без клинических последствий. Вне клинических исследований, в том числе при применении в пострегистрационном периоде, зарегистрированы случаи развития признаков и симптомов острой печеночной недостаточности (например, желтуха, коагулопатия, энцефалопатия), как правило, в течение 2 месяцев после применения препарата, несмотря на применение глюкокортикостероидов до и после инфузии. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности с летальным исходом.

Преходящая тромбоцитопения. В клинических исследованиях после инфузии препарата зарегистрировано неоднократное преходящее снижение среднего количества тромбоцитов относительно исходного уровня, в некоторых случаях соответствующее критериям тромбоцитопении (6,1 %); как правило, этот показатель восстанавливался в течение двух недель. Снижение количества тромбоцитов было более выраженным в течение первой недели после инфузии. Повышение концентрации тропонина I После инфузии препарата Золгенсма отмечалось повышение уровня тропонина I до 0,2 мкг/л. В программе клинических исследований у пациентов, получивших лечение онасемноген абепарвовеком, клинически значимых нарушений со стороны сердца не наблюдалось.

Иммуногенность. Титр антител к AAV9 в ходе клинических исследований оценивали как в пре-, так и в постинфузионном периоде. В клинических исследованиях препарата онасемногена абепарвовек все пациенты до лечения имели титр антител к AAV9 на уровне 1:50 или ниже. Среднее увеличение титра антител к AAV9 относительно исходного уровня наблюдалось у всех пациентов в различных временных точках, кроме одной, что отражает нормальный ответ организма на чужеродный вирусный антиген. У некоторых пациентов титр антител к AAV9 был выше предела количественного определения, однако у большинства таких пациентов не отмечалось развития потенциально клинически значимых НР. Таким образом, какой-либо взаимосвязи между высоким титром антител к AAV9 и вероятностью развития НР или показателями эффективности установлено не было. В клиническом исследовании AVXS-101-CL-101 у 16 пациентов был проведен скрининговый тест на титр антител к AAV9: у 13 пациентов титр был ниже 1:50, и они были включены в исследование; у трех пациентов титр был выше 1:50, у двух из них при повторном анализе, проведенном после прекращения грудного вскармливания, титр был ниже 1:50, и они также были включены в исследование. Информация о необходимости отказа от грудного вскармливания матерям с возможной серопозитивностью к AAV9 антителам отсутствует. До введения препарата онасемногена абепарвовек титр антител к AAV9 у всех пациентов был ниже 1:50; при этом впоследствии у них было выявлено увеличение титра антител к AAV9 от минимум 1:102 400 до более чем 1:819 200. Обнаружение антител в значительной степени зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, частота обнаружения антител (в том числе нейтрализующих) может зависеть от целого ряда факторов, в том числе: метод анализа, процедура обработки образца, момент времени взятия образца, применение иных лекарственных препаратов и основного заболевания. Ни у одного из пациентов, получивших препарат онасемногена абепарвовек, иммунного ответа на трансген выявлено не было.

Передозировка*

Данных по передозировке препарата онасемноген абепарвовек в клинических исследованиях получено не было. В случае системного иммунного ответа рекомендуется скорректировать дозу преднизолона и тщательно наблюдать за лабораторными показателями (включая биохимические и гематологические показатели) и клиническим состоянием пациента.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие виды взаимодействия*

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами не проводились. Препарат онасемноген абепарвовек нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами. Опыт применения препарата у пациентов, получающих гепатотоксичные препараты или использующих гепатотоксичные вещества, ограничен. Безопасность применения онасемноген абепарвовека у данной категории пациентов не установлена. Опыт применения препарата в сочетании с другими препаратами для лечения СМА ограничен.

Вакцинация. По возможности график вакцинации пациента следует скорректировать с учетом введения глюкокортикостероида до и после инфузии препарата онасемноген абепарвовек. Рекомендуется проведение сезонной вакцинации против респираторно-синцитиального вируса. Пациентам, получающим глюкокортикостероиды в иммуносупрессивных дозах (например, преднизолон в дозе 20 мг или 2 мг/кг массы тела либо другой глюкокортикостероид в эквивалентной дозе ежедневно на протяжении ≥2 недель), не следует вводить живые вакцины, такие как тривакцина против кори, эпидемического паротита и краснухи и вакцина против ветряной оспы.

* В данном разделе представлена краткая информация, более подробную информацию по лекарственному препарату Золгенсма^® Вы можете найти в Листке-вкладыше - информация для пациента Золгенсма^®, 2,0×10¹³ вектор-геномов/мл, раствор для инфузий, действующее вещество: онасемноген абепарвовек, SmPC approved on 28-Nov-2022 based on CDS v.1.8 dated 08-Aug-2022 (источник: https://www.novartis.com/ru-ru/sites/novartis_ru/files/2022-11-28-Zolgensma-SmPC.pdf Доступ: 14.07.2023) а также в клинических исследованиях, клинических рекомендациях и иных источниках.

1. Bishop KM, Montes J, Finkel RS.Motor milestone assessment of infants with spinal muscular atrophy using the hammersmith infant neurological Exam-Part 2: Experience from a nusinersen clinical study. Muscle Nerve. 2018 Jan;57(1):142-146. doi: 10.1002/mus.25705. Epub 2017 Jun 1
2. Romeo DM, Cioni M, Scoto M, Mazzone L, Palermo F, Romeo MG. Neuromotor development in infants with cerebral palsy investigated by the Hammersmith Infant Neurological Examination during the first year of age. Eur J Paediatr Neurol. 2008 Jan;12(1):24-31. doi: 10.1016/j.ejpn.2007.05.006. Epub 2007 Jul 2. PMID: 17604195.
3. De Sanctis R, Coratti G, Pasternak A, Montes J, Pane M, Mazzone ES, Young SD, Salazar R, Quigley J, Pera MC, Antonaci L, Lapenta L, Glanzman AM, Tiziano D, Muntoni F, Darras BT, De Vivo DC, Finkel R, Mercuri E. Developmental milestones in type I spinal muscular atrophy. Neuromuscul Disord. 2016 Nov;26(11):754-759. doi: 10.1016/j.nmd.2016.10.002. Epub 2016 Oct 5. PMID: 27769560; PMCID: PMC5091285.
4. Haataja L, Mercuri E, Regev R, Cowan F, Rutherford M, Dubowitz V, Dubowitz L. Optimality score for the neurologic examination of the infant at 12 and 18 months of age. J Pediatr. 1999 Aug;135(2 Pt 1):153-61. doi: 10.1016/s0022-3476(99)70016-8. PMID: 10431108.
5. Maitre NL, Chorna O, Romeo DM, Guzzetta A. Implementation of the Hammersmith Infant Neurological Examination in a High-Risk Infant Follow-Up Program. Pediatr Neurol. 2016 Dec;65:31-38. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2016.09.010. Epub 2016 Sep 21. PMID: 27765470; PMCID: PMC5395423.

1. Glanzman AM, McDermott MP, Montes J, Martens WB, 730 Flickinger J, Riley S, et al. Validation of the Children’s Hos731 pital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders 732 (CHOP INTEND). Pediatric Physical Therapy: The official 733 publication of the Section on Pediatrics of the American 734 Physical Therapy Association. 2011;23(4):322-6
2. Finkel RS, Chiriboga CA, Vajsar J, Day JW, Montes J, De Vivo DC, Yamashita M, Rigo F, Hung G, Schneider E, Norris DA, Xia S, Bennett CF, Bishop KM. Treatment of infantile-onset spinal muscular atrophy with nusinersen: a phase 2, open-label, dose-escalation study. Lancet. 2016 Dec 17;388(10063):3017-3026. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31408-8. Epub 2016 Dec 7. PMID: 27939059.
3. Glanzman AM, Mazzone E, Main M, Pelliccioni M, Wood J, Swoboda KJ, Scott C, Pane M, Messina S, Bertini E, Mercuri E, Finkel RS. The Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND): test development and reliability. Neuromuscul Disord. 2010 Mar;20(3):155-61. doi: 10.1016/j.nmd.2009.11.014. Epub 2010 Jan 13. PMID: 20074952; PMCID: PMC3260046.
4. Glanzman AM, McDermott MP, Montes J, Martens WB, Flickinger J, Riley S, Quigley J, Dunaway S, O'Hagen J, Deng L, Chung WK, Tawil R, Darras BT, Yang M, Sproule D, De Vivo DC, Kaufmann P, Finkel RS; Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy (PNCR); Muscle Study Group (MSG). Validation of the Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders (CHOP INTEND). Pediatr Phys Ther. 2011 Winter;23(4):322-6. doi: 10.1097/PEP.0b013e3182351f04. PMID: 22090068.
5. CHOP INTEND manual, columbiasma.org/docs/cme-2010/CHOP-INTEND-for-SMA-Type-I-Manual-of-Procedures.pdf. Доступ от 23.08.2023

1. Pera MC, Coratti G, Forcina N, Mazzone ES, Scoto M, Montes J, Pasternak A, Mayhew A, Messina S, Sframeli M, Main M, Lofra RM, Duong T, Ramsey D, Dunaway S, Salazar R, Fanelli L, Civitello M, de Sanctis R, Antonaci L, Lapenta L, Lucibello S, Pane M, Day J, Darras BT, De Vivo DC, Muntoni F, Finkel R, Mercuri E. Content validity and clinical meaningfulness of the HFMSE in spinal muscular atrophy. BMC Neurol. 2017 Feb 23;17(1):39. doi: 10.1186/s12883-017-0790-9.
2. Main M, Kairon H, Mercuri E, Muntoni F. The Hammersmith functional motor scale for children with spinal muscular atrophy: a scale to test ability and monitor progress in children with limited ambulation. Eur J Paediatr Neurol. 2003;7(4):155-9. doi: 10.1016/s1090-3798(03)00060-6. PMID: 12865054.
3. Glanzman AM, O'Hagen JM, McDermott MP, Martens WB, Flickinger J, Riley S, Quigley J, Montes J, Dunaway S, Deng L, Chung WK, Tawil R, Darras BT, De Vivo DC, Kaufmann P, Finkel RS; Pediatric Neuromuscular Clinical Research Network for Spinal Muscular Atrophy (PNCR); Muscle Study Group (MSG). Validation of the Expanded Hammersmith Functional Motor Scale in spinal muscular atrophy type II and III. J Child Neurol. 2011 Dec;26(12):1499-507. doi: 10.1177/0883073811420294. Epub 2011 Sep 21. PMID: 21940700.
4. Montes J, Gordon AM, Pandya S, De Vivo DC, Kaufmann P. Clinical outcome measures in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2009 Aug;24(8):968-78. doi: 10.1177/0883073809332702. Epub 2009 Jun 9. PMID: 19509409.
5. Smartnet & PNCR. 2011. Hammersmith Functional Motor Scale Expanded for SMA Type II and III - Manual of Procedures. http://columbiasma.org/links.html. Доступ от 23.08.2023
6. Mazzone E, Bianco F, Martinelli D, Glanzman AM, Messina S, De Sanctis R, Main M, Eagle M, Florence J, Krosschell K, Vasco G, Pelliccioni M, Lombardo M, Pane M, Finkel R, Muntoni F, Bertini E, Mercuri E. Assessing upper limb function in nonambulant SMA patients: development of a new module. Neuromuscul Disord. 2011 Jun;21(6):406-12. doi: 10.1016/j.nmd.2011.02.014. Epub 2011 Mar 21. PMID: 21421316.
7. Montes J, Gordon AM, Pandya S, De Vivo DC, Kaufmann P. Clinical outcome measures in spinal muscular atrophy. J Child Neurol. 2009 Aug;24(8):968-78. doi: 10.1177/0883073809332702. Epub 2009 Jun 9. PMID: 19509409.
8. Cano SJ, Mayhew A, Glanzman AM, Krosschell KJ, Swoboda KJ, Main M, Steffensen BF, Bérard C, Girardot F, Payan CA, Mercuri E, Mazzone E, Elsheikh B, Florence J, Hynan LS, Iannaccone ST, Nelson LL, Pandya S, Rose M, Scott C, Sadjadi R, Yore MA, Joyce C, Kissel JT; International Coordinating Committee for SMA Clinical Trials Rasch Task Force. Rasch analysis of clinical outcome measures in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2014 Mar;49(3):422-30. doi: 10.1002/mus.23937. Epub 2013 Jul 26. PMID: 23836324; PMCID: PMC4376296.

1. Bérard C, Payan C, Hodgkinson I, Fermanian J; MFM Collaborative Study Group. A motor function measure for neuromuscular diseases. Construction and validation study. Neuromuscul Disord. 2005 Jul;15(7):463-70. doi: 10.1016/j.nmd.2005.03.004. PMID: 16106528.
2. Vuillerot C, Rippert P, Roche S, Bérard C, Margirier F, de Lattre C, Poirot I, Berruyer A, Tiffreau V, Fournier-Mehouas M, Bouhour F, Urtizberea JA, Renders A, Ecochard R; Le groupe d’étude NM-Score. Development and validation of a motor function classification in patients with neuromuscular disease: the NM-score. Ann Phys Rehabil Med. 2013 Dec;56(9-10):673-86. doi: 10.1016/j.rehab.2013.10.002. Epub 2013 Oct 18. PMID: 24231198.
3. de Lattre C, Payan C, Vuillerot C, Rippert P, de Castro D, Bérard C, Poirot I; MFM-20 Study Group. Motor function measure: validation of a short form for young children with neuromuscular diseases. Arch Phys Med Rehabil. 2013 Nov;94(11):2218-26. doi: 10.1016/j.apmr.2013.04.001. Epub 2013 Apr 18. PMID: 23602884.
4. Busner J, Targum SD. The clinical global impressions scale: applying a research tool in clinical practice. Psychiatry (Edgmont). 2007 Jul;4(7):28-37. PMID: 20526405; PMCID: PMC2880930.
5. Cano SJ, Mayhew A, Glanzman AM, Krosschell KJ, Swoboda KJ, Main M, Steffensen BF, Bérard C, Girardot F, Payan CA, Mercuri E, Mazzone E, Elsheikh B, Florence J, Hynan LS, Iannaccone ST, Nelson LL, Pandya S, Rose M, Scott C, Sadjadi R, Yore MA, Joyce C, Kissel JT; International Coordinating Committee for SMA Clinical Trials Rasch Task Force. Rasch analysis of clinical outcome measures in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2014 Mar;49(3):422-30. doi: 10.1002/mus.23937. Epub 2013 Jul 26. PMID: 23836324; PMCID: PMC4376296.

1. Mazzone ES, Mayhew A, Montes J, Ramsey D, Fanelli L, Young SD, Salazar R, De Sanctis R, Pasternak A, Glanzman A, Coratti G, Civitello M, Forcina N, Gee R, Duong T, Pane M, Scoto M, Pera MC, Messina S, Tennekoon G, Day JW, Darras BT, De Vivo DC, Finkel R, Muntoni F, Mercuri E. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: Development of a new module. Muscle Nerve. 2017 Jun;55(6):869-874. doi: 10.1002/mus.25430. Epub 2017 Feb 6.
2. Mazzone E, Bianco F, Martinelli D, Glanzman AM, Messina S, De Sanctis R, Main M, Eagle M, Florence J, Krosschell K, Vasco G, Pelliccioni M, Lombardo M, Pane M, Finkel R, Muntoni F, Bertini E, Mercuri E. Assessing upper limb function in nonambulant SMA patients: development of a new module. Neuromuscul Disord. 2011 Jun;21(6):406-12. doi: 10.1016/j.nmd.2011.02.014. Epub 2011 Mar 21. PMID: 21421316.
3. Mazzone ES, Mayhew A, Montes J, Ramsey D, Fanelli L, Young SD, Salazar R, De Sanctis R, Pasternak A, Glanzman A, Coratti G, Civitello M, Forcina N, Gee R, Duong T, Pane M, Scoto M, Pera MC, Messina S, Tennekoon G, Day JW, Darras BT, De Vivo DC, Finkel R, Muntoni F, Mercuri E. Revised upper limb module for spinal muscular atrophy: Development of a new module. Muscle Nerve. 2017 Jun;55(6):869-874. doi: 10.1002/mus.25430. Epub 2017 Feb 6. PMID: 27701745.

1. Erratum: ATS Statement: Guidelines for the Six-Minute Walk Test. Am J Respir Crit Care Med. 2016 May 15;193(10):1185. doi: 10.1164/rccm.19310erratum. Erratum for: Am J Respir Crit Care Med. 2002 Jul 1;166(1):111-7. PMID: 27174486.
2. Dunaway Young S, Montes J, Kramer SS, Marra J, Salazar R, Cruz R, Chiriboga CA, Garber CE, De Vivo DC. Six-minute walk test is reliable and valid in spinal muscular atrophy. Muscle Nerve. 2016 Nov;54(5):836-842. doi: 10.1002/mus.25120. Epub 2016 May 13. PMID: 27015431.
3. Bartels B, de Groot JF, Terwee CB. The six-minute walk test in chronic pediatric conditions: a systematic review of measurement properties. Phys Ther. 2013 Apr;93(4):529-41. doi: 10.2522/ptj.20120210. Epub 2012 Nov 15. PMID: 23162042.

Медикаментозная терапия СМА 5q подразделяется на два направления: патогенетическая терапия, направленная на коррекцию дефицита белка SMN, и симптоматическая терапия (коррекция отдельных симптомов заболевания). Существует несколько подходов к патогенетической терапии. Генозаместительная терапия, применяемая однократно, — препарат онасемноген абепарвовек. Механизм действия данного вида терапии основан на введении функциональной копии гена (трансгена), что приводит к замещению функции дефектного гена SMN1 и восстановлению продукции белка SMN. Применение модификаторов сплайсинга (генетической модификации) гена SMN2 увеличивает экспрессию полноразмерных функциональных белков. Прямого сравнения лекарственных препаратов не существует в виду сложности набора групп сравнения. Решение о выборе препарата должно приниматься лечащим врачом-неврологом с учетом количества копий SMN2, исходного функционального статуса пациента, пути введения, кратности приема и данных фармакоэкономических исследований.

В независимости от конкретного препарата патогенетическую терапию начинать как можно раньше всем пациентам со СМА 5q сразу после постановки клинического диагноза с обязательным генетическим подтверждением с целью достижения наилучшего терапевтического эффекта. Следует помнить, что у пациентов с тяжёлыми симптомами заболевания (к которым относятся наличие ИВЛ, НИВЛ более 16 часов в сутки и отсутствие функции глотания в результате бульбарного синдрома, вялая тетраплегия) необратимая дегенерация двигательных нейронов и мышечной ткани, вероятно, является наиболее важным фактором отсутствия ожидаемой эффективности или восстановления фенотипа вне зависимости от количества произведённого белка SMN, наблюдаемого при применении любого варианта терапии.

Важно также помнить о том, что некоторые пациенты могут не ответить позитивными сдвигами на патогенетическую терапию, или ответ может быть замедленным по темпам и может начаться через несколько месяцев с момента старта терапии.

Был зарегистрирован для лечения всех типов СМА в США в декабре 2016 года, одобрен для применения в Европе в мае 2017 года, в Российской Федерации зарегистрирован с 16 августа 2019 года.

Механизм действия

Препарат - это антисмысловой олигонуклеотид, воздействующий на ген SMN2. Нусинерсен связывается со специфической интронной последовательностью в экзоне 7 транскрипта SMN2, что способствует увеличению более функционального полноразмерного белка SMN.

Фармакологические эффекты

Эффективность препарата была доказана данными двойного-слепого исследования у детей в возрасте менее 7 месяцев со стартом симптомов заболевания до 6 месяца жизни. Оценивалось количество пациентов, улучшивших двигательные показатели по шкале Младенческого неврологического теста Хаммерсмита (HINE). Из 82 пациентов в промежуточном анализе, бóльшая доля пациентов (статистически значимо) положительно ответила на лечение в части двигательных навыков, чем в контрольной группе. Пациентом, ответившим на лечение, считался пациент с улучшением как минимум на 2 балла (или получивший максимальные 4 балла) за способность пинать ногами (вместе с улучшением по как минимум 2 другим показателям), или как минимум на 1 балл в таких навыках как контроль головы, способность переворачиваться, сидеть, ползать, стоять или ходить (вместе с улучшением по как минимум одному другому показателю). Также у значительного числа пациентов отмечалось улучшение по шкале CHOP-INTEND (Тест нейромышечных заболеваний детской больницы Филадельфии). Результаты плацебо-контролируемого испытания в младенческом возрасте также подтвердились в открытых неконтролируемых испытаниях на пациентах с клиническими проявлениями СМА в возрасте от 30 дней до 15 лет на момент первого введения препарата, а также на пациентах со СМА до появления симптомов в возрасте от 8 до 42 дней на момент первого введения. У пациентов в этих исследованиях была или должна была развиться СМА 1, 2 или 3 типа. Некоторые пациенты приобрели двигательные навыки, такие как способность сидеть без поддержки, стоять или ходить при том, что без лечения это было маловероятно, а также остались в живых и достигли возраста, достижение которого было маловероятно с учетом их количества копий гена SMN2.

Фармакокинетика

После интратекального введения препарат распространяется в тканях центральной нервной системы. Нусинерсен также распределяется по периферическим тканям, таким как скелетные мышцы, печень и почки. Концентрация в плазме существенно ниже, чем в ликворе. Медианные значения времени достижения максимальной концентрации препарата в плазме составляли от 1,7 до 6,0 часов. Средняя концентрация препарата в плазме и площадь под кривой (AUC) увеличивались примерно пропорционально дозам вплоть до дозы 12 мг. Нусинерсен не является ингибитором или стимулятором цитохромов P450. Средний конечный период полувыведения оценивается в 135-177 дней в СМЖ и от 63 до 87 дней в плазме. Основной путь выведения нусинерсена и его метаболитов с укороченными цепочками – выведение с мочой.

Показания

Дозирование и введение

Нусинерсен вводится интратекально. Рекомендуемая дозировка составляет 12 мг (5 мл) на одно введение. Лечение начинается с 4 насыщающих доз; первые три насыщающие дозы вводятся с интервалом 14 дней; 4-я насыщающая доза вводится через 30 дней после 3-ей дозы; далее вводятся поддерживающие дозы по одной каждые 4 месяца. Перед введением необходимо дать препарату нагреться до комнатной температуры. Введение осуществляется не позднее чем через 4 часа после извлечения из ампулы. Вводится интратекальной болюсной инъекцией в течение от 1 до 3 минут.

Требуется проведение анализов уровня тромбоцитов, свертываемости крови и разовый количественный анализ уровня белка в моче до начала лечения и перед введением каждой новой дозы.

Противопоказания

Отсутствуют. Требуется соблюдать осторожность при тромбоцитопении и нарушениях свертывания из-за повышенного риска кровотечений, а также при нефротоксичности из-за возможного ее нарастания.

Побочные эффекты

Наиболее распространенные нежелательные реакции, которые наблюдались у более чем 20% пациентов, получавших нусинерсен, и на 5 и более процентов чаще, чем в контрольной группе, включали: инфекции нижних дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей и запор. Необходимо информировать родителей пациентов о возможной нефротоксичности и увеличении риска кровотечений.

Передозировка не описана

Взаимодействия не описаны

Был зарегистрирован в США в августе 2020 года и в России в 26 ноября 2020 года.

Механизм действия

Рисдиплам представляет собой модификатор сплайсинга предшественника рибонуклеиновой кислоты гена выживаемости нейронов 2 (SMN2). Рисдиплам корригирует сплайсинг SMN2, сдвигая баланс с исключения экзона 7 на включение экзона 7 в транскрипте м-РНК, приводя к образованию функционального и стабильного белка SMN. Во всех клинических исследованиях применение рисдиплама приводило к устойчивому и длительному увеличению белка.

Фармакологические эффекты

Применение препарата рисдиплам было изучено у пациентов, соответствующих СМА 1 типа, в возрасте от 2,2 до 6,9 месяцев при включении в исследовании FIREFISH; продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе [19]. Применение препарата рисдиплам было изучено у пациентов, соответствующих СМА 2 или 3 типа, в возрасте от 2 до 25 лет в исследовании SUNFISH; продемонстрированы статистически достоверная эффективность по первичной конечной точке и достаточная безопасность препарата в этой возрастной группе. Исследование продемонстрировало достижение статистически значимых клинических улучшений за 12 месяцев терапии по шкалам MFM-32 и RULM.

Фармакокинетика

Рисдиплам быстро всасывается при приеме натощак, при этом Tmax в плазме варьировало от 1 до 4 ч. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывал значимого влияния на экспозицию рисдиплама. Рисдиплам преимущественно связывался с сывороточным альбумином без какого-либо связывания с α1-кислым гликопротеином, свободная фракция составила 11%. Рисдиплам в основном метаболизируется флавин-монооксигеназой 1 и 3 (FMO 1 и 3), а также изоферментами CYP1А1, CYP2J2, CYP3А4 и CYP3А7. Фармакологически неактивный метаболит М1 был определен как основной циркулирующий метаболит. В ходе популяционного фармакокинетического анализа был установлен кажущийся клиренс рисдиплама - 2.6 л/ч. Эффективный Т1/2 рисдиплама составил приблизительно 50 ч у пациентов со спинальной мышечной атрофией. Приблизительно 53% дозы (14% неизмененного рисдиплама) выводится с калом и 28% с мочой (8% неизмененного рисдиплама).

Показания

Дозирование и введение

Препарат применяется внутрь, 1 раз/сут. Раствор для приема внутрь должен быть приготовлен медицинским работником перед его выдачей пациенту. Суточную дозу устанавливают в зависимости от возраста и массы тела. Перерасчет дозы проводить каждые три месяца до достижения максимальной суточной дозы. Режим дозирования приведен в таблице 1.

таблица 1. Режим дозирования рисдиплама в зависимости от возраста и массы тела

Терапия в дозах более 5 мг в сутки не изучалась.

Противопоказания

Противопоказанием к применению является повышенная чувствительность к рисдипламу; беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 2 месяцев (последнее противопоказание скорее всего будет пересмотрено после завершения исследования по введению препараты на доклинической стадии болезни).

Побочные эффекты

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея. Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто – макуло-папулезная сыпь, эритема, дерматит, аллергический дерматит, папулезная сыпь, фолликулит.

Передозировка не описана

Взаимодействие

Описано незначительное повышение экспозиции мидазолама при применении рисдиплама у здоровых добровольцев, которая не являлась клинически значимой.

Был зарегистрирован в США в мае 2019 года, одобрен для применения в Европе в мае 2019 года, в Российской Федерации 9 декабря 2021 г.

Механизм действия

Препарат онасемноген абепарвовек, применяемый однократно, представляет собой нереплицирующийся рекомбинантный аденоассоциированный вирусный (AAV) вектор, содержащий видоизмененную нуклеиновую кислоту с последовательностью гена SMN1. Трансген при попадании в ядро мотонейрона замещает потерянную из-за мутации функцию гена без встраивания в ДНК человека и восстанавливает продукцию белка SMN, который ответственен за сохранение и развитие мотонейронов.

Фармакологические эффекты

Применение препарата онасемноген абепарвовек было изучено в завершённых клинических исследованиях START, STRIVE-EU и STRIVE-US [19] у пациентов со СМА 1-го типа в возрасте до 9 мес. Продемонстрированы убедительная эффективность и безопасность препарата в этой возрастной группе. Результаты клинических исследований свидетельствуют, что применение онасемногена абепарвовека в терапевтической дозе обеспечивает быстрое развитие терапевтического эффекта, нарастающего в динамике, увеличение выживаемости и улучшение двигательной функции по шкале CHOP-INTEND по сравнению с естественным течением заболевания. Применение препарата также было изучено в исследовании SPR1NT у пациентов в возрасте ≤6 недель со СМА и наличием 2 или 3 копий гена SMN2 без клинических симптомов. Промежуточные результаты этого исследования свидетельствуют о потенциальных преимуществах раннего назначения препарата младенцам сo СМА с пресимптоматической стадией заболевания.

Фармакокинетика

Векторная ДНК выделялась после введения препарата со слюной, мочой и калом. Концентрация векторной ДНК в слюне в 1 день после инфузии была низкой и снизилась до неопределяемого уровня в течение 3 недель. В моче концентрация векторной ДНК была очень низкой и снизилась до неопределяемого уровня в течение 1-2 недель. В кале концентрация векторной ДНК была намного выше, чем в слюне и в моче в течение 1-2 недель после инфузии и снизилась до неопределяемого уровня в течение 1-2 месяцев после инфузии. Биологическое распределение было изучено на 2 пациентах, умерших через 5.7 и 1.7 месяца после введения препарата В обоих случаях было обнаружено, что наиболее высокая концентрация векторной ДНК была в печени. Кроме того, векторная ДНК была обнаружена в селезенке, сердце, поджелудочной железе, паховых лимфатических узлах, скелетных мышцах, периферических нервах, почках, легких, кишечнике, спинном мозге, головном мозге и вилочковой железе. Иммунное окрашивание белка SMN показало генерализованную экспрессию SMN в спинальных мотонейронах, нейрональных и глиальных клетках головного мозга, а также в мышцах сердца, в печени, в скелетных мышцах и в других рассмотренных тканях.

Показания

Препарат показан пациентам со СМА с биаллельной мутацией в гене SMN1 и клиническим диагнозом СМА 1-го типа или пациентов со СМА с биаллельной мутацией гена SMN1 и не более чем с тремя копиями гена SMN2, в том числе на доклинической стадии заболевания.

Дозирование и введение

Перед инфузией показано тестирование на наличие антител к аденоассоциированному вирусу 9 серотипа (ААV9). В случае обнаружения антител к вирусу AAV9 в количестве >1:50 можно провести повторное тестирование через 1-2 месяца. Необходима оценка функции печени с помощью клинического исследования и лабораторных тестов (в т.ч., на уровень аминотрансфераз (AST) и аланин-аминотрансфераз (ALT), общего билирубина и протромбинового времени) и числа тромбоцитов. За 1 день до инфузии препарата назначаются системные кортикостероиды в дозе, эквивалентной 1 мг/кг массы тела преднизолона в сутки и необходимо продолжать применять их в общей сложности не менее 30 дней. Другие подробности кортикостероидной терапии подробно изложены в инструкции к препарату.

Препарат вводится внутривенно капельно в течение 60 минут. Введение генозаместительной терапии должно выполняться в условиях стационара, имеющего или отделение реанимации, или отделение интенсивной терапии. Рекомендованная доза составляет 1.1 х 10¹⁴ векторных геномов (vg) на кг массы тела.

Противопоказания

Противопоказания не выявлены, но основными ограничениями к применению препарата является вес пациента более 21 кг, наличие антител к AAV9. Не рекомендовано использование препарата у недоношенных детей до достижения ими полного гестационного возраста из-за возможного негативного влияние сопутствующей терапии кортикостероидами на развитие нервной системы.

Побочные эффекты

Возможно острое развитие повреждения печени, и пациенты с уже имеющимся повреждением печени относятся к группе риска. Наиболее частыми побочными эффектами применения онасемноген абепарвовека являются повышение активности печеночных трансаминаз, гепатотоксичность, рвота и пирексия, а также тромбоцитопения. Функция печени (клиническое обследование, АСТ, АЛТ, общий билирубин, протромбиновое время) проверяются еженедельно в течение первого месяца после инфузии, через неделю в течение 2-го и 3-го месяца, пока отклонения не станут незначительными (нормальные показатели клинического обследования, общего билирубина и протромбинового времени, уровни АСТ и AЛT в пределах 2-х кратного превышения верхней границы нормы). Мониторинг числа тромбоцитов проводится еженедельно в течение одного месяца после инфузии и один раз в 2 недели в течение второго и третьего месяца, пока количество тромбоцитов не придет в норму.

Передозировка не описана

Взаимодействие

Некоторые вакцины, такие как вакцины для профилактики кори, паротита, краснухи и ветряной оспы, противопоказаны пациентам, принимающим дозу стероидов, существенно подавляющую иммунитет (т.е. >2 недель после дня получения дозы 20 мг или 2 мг/кг массы тела преднизолона или эквивалента).