Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна: О заболевании

Особенности заболевания

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является редким генетическим заболеванием и одной из наиболее распространенных форм мышечной дистрофии¹. Она характеризуется прогрессирующей мышечной слабостью, которая проявляется в раннем младенческом возрасте, с последующими скелетно-мышечными, дыхательными и сердечно-сосудистыми нарушениями, которые приводят к инвалидности, зависимости от окружающих и ранней смерти². Причиной МДД являются делеции или мутации в гене DMD, расположенном в хромосоме Xp21 и кодирующем белок дистрофин³. У этого заболевания рецессивный тип наследования, связанный с Х-хромосомой. Однако примерно в 30 % случаев его причиной являются новые мутации³.

История изучения МДД⁴

• Французский невропатолог Дюшенн де Булонь был первым, кто подробно описал это заболевание в 60-х годах девятнадцатого века.
• В 1987 г. Эрик Хоффман и Луис Канкел обнаружили, что мутации в гене DMD приводят к нехватке белка дистрофина.
• До начала 1990-х пациенты с МДД получали только самое минимальное лечение. Им проводили хирургические вмешательства для коррекции мышечных контрактур или деформаций позвоночника и стоп.
• Кортикостероиды стали применяться для лечения МДД с начала 1990-х. Они привели к кардинальному улучшению прогноза у пациентов с МДД и с тех пор стали частью стандартного метода лечения этого заболевания.
• С начала 2000-х для пациентов с МДД в большинстве стран стала доступной неинвазивная вентиляция легких. Дополнительное использование респираторной поддержки существенно увеличило продолжительность жизни пациентов с МДД⁴.

Патофизиология: роль белка дистрофина

Дистрофин экспрессируется клетками всех тканей организма, преимущественно в поперечно-полосатых мышцах (скелетных и сердечной), гладких мышцах, а также в меньшей степени в головном мозге и сетчатке глаза^3,5,6. Белок дистрофин локализуется на внутренней поверхности сарколеммы по всей длине мышечного волокна^[7]. На поверхности плазматической мембраны мышечных волокон он присутствует в форме дистрофин-гликопротеинового комплекса (ДГК)⁷. ДГК стабилизирует и укрепляет сарколемму во время мышечного сокращения, защищая таким образом клетки мышц от повреждений, связанных с мышечными сокращениями^1,8.

Мутации в генах, кодирующих ДГК, дестабилизируют дистрофиновый комплекс, приводя к слабости и дистрофии мышц¹.

Дефицит дистрофина при МДД приводит к следующему⁹:

• Ослабление сарколеммы. При дестабилизации дистрофинового комплекса возникает ослабление сарколеммы, что делает ее весьма подверженной повреждениям в результате мышечных сокращений.
• Функциональная ишемия. В отсутствие дистрофина снижается вазодилатация, что ведет к недостаточному кровоснабжению тканей и ишемическому повреждению сокращающихся мышц.
• Повреждение свободными радикалами. При МДД свободные радикалы производятся не только воспалительным клеточным инфильтратом и дисфункциональными митохондриями, но также избыточное их количество вырабатывается мышечными клетками. Кроме того, способность мышц противостоять окислительному стрессу уменьшается при снижении уровня глутатиона.
• Повышенное содержание кальция, Уровень кальция в мышцах при МДД выше, чем в мышцах здорового человека. По имеющимся данным, повышенное содержание кальция связано с его усиленным поступлением в мышечное волокно через кальциевые каналы и микроповреждения сарколеммы, а также с его утечкой из саркоплазматического ретикулума, что приводит к дисфункции митохондрий и отмиранию мышечной ткани в результате дегенеративных процессов.
• Сбой механизма регенерации. Дестабилизация дистрофинового комплекса негативно влияет на генерацию миогенного потенциала клетками-сателлитами, нарушая тем самым процессы регенерации.
• Замещение фиброзно-жировой тканью. Все перечисленные выше механизмы запускают формирование дефектных клеточных органелл и аномальных клеточных компонентов, что приводит к дегенерации мышечных клеток. На ранних стадиях заболевания атрофированные мышцы восстанавливаются благодаря механизму регенерации. Однако на более поздних стадиях атрофированные мышечные клетки замещаются жировой и фиброзной тканью из-за нарушения регенераторного потенциала⁹.

Эпидемиологические данные:

• Распространенность МДД во всем мире составляет 4,8 случая на 100 000 человек⁵.
• Поскольку ген дистрофина находится в Х-хромосоме, МДД поражает преимущественно мальчиков — на 100 000 лиц мужского пола приходится примерно 7,1 случая заболевания¹⁰.
• Распространенность МДД среди новорожденных гораздо выше и составляет 19,8 случая на 100 000 живорожденных детей¹⁰. Это означает, что во всем мире МДД поражает 1 из 5000 новорожденных мужского пола⁶.
• У женщин МДД встречается крайне редко (< 1 случая на миллион), и они чаще всего являются бессимптомными здоровыми носителями^9,10.
• Более высокая распространенность МДД среди новорожденных объясняется главным образом тем фактом, что дети с МДД могут не дожить до зрелого возраста, особенно в развивающихся странах¹⁰.
• Наибольшая часть мутаций в гене DMD являются делециями (65 %), затем идут дупликации (6–10 %), мелкие мутации (10 %) и другие незначительные генные перестройки⁷.

Прогноз

Развитие методов симптоматической и поддерживающей терапии, таких как применение глюкокортикоидов, неинвазивная вентиляция легких, кардиопротективная терапия и т. п., привело к увеличению продолжительности жизни пациентов с МДД на 30–40 лет. Тем не менее МДД продолжает оставаться жизнеугрожающим заболеванием, поскольку радикальные способы его лечения пока не найдены⁸.