Основными режимами, обеспечивающими высокую частоту ответов в первой линии терапии распространенного уротелиального рака являются MVAC (метотрексат, винбластин, адриамитин и цисплатин) и GC (гемцитабин, цисплатин). Частота объективного ответа по разным данным достигает 40-70%. При этом полный эффект развивается у 5-15% пациентов. Несмотря на это отдаленная выживаемость больных, получающих цисплатин основанную химиотреапию оставляет желать лучшего. 5-ти летняя беспрогрессивная выживаемость составляет 10-11%, 5-ти летная выживаемость едва достигает 13-15%, 20% у больных без висцеральных метастазов.

К сожалению, около 50% больных уротериальным раком имеют противопоказания к химиотерапии, основанной на цисплатине. Это связано не только и не столько со снижением скорости клубочковой фильтрации соответствующих ХБП III и более стадии, но и снижением соматического статуса, снижением слуха и периферической нейропатии 2-ой и более степени тяжести и сердечной недостаточностью III функционального класса по NYHA.

При противопоказаниях к назначению цисплатина традиционно производится замена платинооснованного препарата на карбоплатин. При этом чаще всего мы используем режим гемцитабин/карбоплатин, реже таксаны в сочетании с карбоплатином. Но эта замена не является равнозначной. Использование карбоплатин основанных режимов снижает достижение относительную частоту достижения объективного ответ в 1,3 раза, относительную частоту достижения полного ответа в 3,5 раза по сравнению цисплатин основанными режимами комбинированной химиотерапии.

Монотерапия винфлунином, единственным цитостатиком, доказавшим свою эффективность в 3-ьей фазе клинических испытания при резистентном уротелиальном раке, паклитакселом или доцетакселом позволяет добиться объективного ответа у 10-15% пациентов при медиане беспрогрессивной общей выживаемости 2,5 и 6-7 месяцев соответственно. Если удается назначить пациенту полихимиотерапию, в том числе основанную на цисплатине, что, к сожалению, удается осуществить на практике достаточно редко, частота объективных ответов несколько выше, 25-40%, однако медиана беспрогрессивной общей выживаемости остается низкой. 4-6 и 8-10 месяцев соответственно. Но даже эти результаты недостижимы для больных с факторами риска, которые были выделены в рандомизированном исследовании 3-ьей фазы винфлунина, опубликованной Belmont-ом несколько лет назад. Факторами риска общей выживаемости больных, получающих вторую линию цитотоксическго лечения, являются низкий гемоглобин, наличие метастазов в печени и низкий соматический статус. У пациентов с одним фактором риска медиана общей выживаемости составляет 7, с 2-мя 4 и с 3-мя 2,5 месяца. Многие пациенты не могли рассчитывать и на это.

Химиотерапия во 2 линии лечения не использовалась почти у половины больных в Евросоюзе, пока не закончилась стагнация в системной терапии уротелиального рака и в нашу практику не пришли ингибиторы контрольных точек. Ингибиторы контрольных точек принципиально по механизму действия подразделяются на 2 группы препаратов. Это ингибиторы PD-1 – ниволумаб и пембролизумаб, которые позволяют реактивировать подавленные Т-клетки. Однако назначение этих препаратов потенциально ассоциировано с риском развития аутоиммунных реакций. Второе поколение ингибиторов контрольных точек – это ингибиторы PD-L1 атезолизумаб и другие молекулы, не зарегистрированные в Российской Федерации, которые помимо реактивации Т-клеток приводят к усилению созревания и интенсификации функции Т-киллеров и ассоциированы с меньшей потенциальной возможностью развития аутоиммунных осложнений.

Еще одно исследование, в котором атезолизумаб изучался в первой линии терапии уротелиального рака – это исследование IMvigor130. Это исследование было посвящено исследованию иммуно-химиотерапии при уротелиальном раке. Но мне хотелось бы обратить ваше внимание на сравнение монотерапии атезолизумабом в группе B данного исследования и химиотерапии классической, традиционной, комбинированной химиотерапии, основанных на препаратах платины: цисплатине или карбоплатине.

Первичными целями данного исследования являлась беспрогрессивная общая выживаемость в сравнении иммунохмиотерапии и монотерапии. Но я обращусь к другим конечным точкам данного исследования, которые были направлены на сравнение монотерапии атезолизумабом и химиотерапии. Группы исследования химиотерапии и монотерапии атезолизумабом были хорошо сбалансированы по демографическим показателям. Обратите внимание, что больше 50% больных имели более одного фактора риска Байорина. То есть это были пациенты с неблагоприятными характеристиками. Гиперэкспрессоров PD-L1 в данном исследовании было около 24% в каждой группе. Это очень характерный показатель для уротелиального рака. Противопоказания к цисплатину имело 35% больных. Но тем не менее, обратите внимание: 66% больных по выбору исследователя получили в качестве препарата платины все-таки карбоплатин. 

Вот эта конечная точка. Атезолизумаб не уступал химиотерапии в отношении общей выживаемости во всей популяции больных уротелиальным раком, ранее не получавших лечения. При этом эта тенденция сохранялась как у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1, так и при низкой экспрессии PD-L1 в опухоли.

Если мы обратим наше внимание на левый график, то увидим, что у больных гиперэкспрессоров выживаемость пациентов, получавших атезолизумаб оказалась выше, чем у больных, которые получали комбинированную химиотерапию в первой линии лечения уротелиального рака. Частота объективного ответа была несколько ниже у больных, получавших монотерапию атезолизумабом, по сравнению с комбинированной химиотерапией 23 и 44% пациентов соответственно. 

Вот эта конечная точка. Атезолизумаб не уступал химиотерапии в отношении общей выживаемости во всей популяции больных уротелиальным раком, ранее не получавших лечения. При этом эта тенденция сохранялась как у пациентов с гиперэкспрессией PD-L1, так и при низкой экспрессии PD-L1 в опухоли.

Если мы обратим наше внимание на левый график, то увидим, что у больных гиперэкспрессоров выживаемость пациентов, получавших атезолизумаб оказалась выше, чем у больных, которые получали комбинированную химиотерапию в первой линии лечения уротелиального рака. Частота объективного ответа была несколько ниже у больных, получавших монотерапию атезолизумабом, по сравнению с комбинированной химиотерапией 23 и 44% пациентов соответственно. 

Второй нюанс. У пациентов гиперэкспрессирующих PD-L1 эффективность атезолизумаба была выше, чем эффективности химиотерапии 39 против 23%. При этом частота полных ответов была выше в 1,5 раза в группе монотерапии атезолизумабом. Атезолизумаб продемонстрировал характерный для данного препарата в монорежиме профиль безопасности.

И мы переходим ко второй линии терапии уротелиального рака резистентного к цисплатину. Ниволумаб, ингибитор PD-1, использующийся при большом спектре злокачественных опухолей изучался при уротелиальном раке, резистентном к препаратам платины в рамках не рандомизированного исследования 2-ой фазы CheckMate 275. Первичной конечной точкой исследования являлась частота объективных ответов, которая составила 15,4% у больных, не экспрессирующих PD-L1, 19,7% у больных с экспрессией PD-L1 и достигла 23,5% у больных с гиперэкспрессией PD-L1 в опухоли. 

Пембролизумаб, ингибитор PD-1 сравнивался с химиотерапией после препаратов платины у больных уротелиальным раком в рамках крупного рандомизированного исследования III фазы KEYNOTE-045, которое включило 545 пациентов, рандомизированных на монотерапии пембролизумабом или химиотерапию. При этом препарат для монохимиотерапии выбирался исследователем. Возможно было использование паклитаксела, доцетаксела и винфлунина. Первичными целями исследований являлись общая беспрогрессивная выживаемость. При этом в исследовании KEYNOTE-045 была достигнута одна из 2-ух первичных конечных точек. Общая выживаемость больных, получавших пембролизумаб, оказалась значимо выше таковой у пациентов, которые получали монохимиотерапию. Медиана данного показателя составила 10 и 7 месяцев в группе исследования и в группе контроля соответственно. А вот вторичная конечная точка достигнута не была. Беспрогрессивная выживаемость не различалась значимо между двумя группами в исследовании KEYNOTE. 

В исследовании IMvigor-210 атезолизумаб изучался при распространенном уротелиальном раке резистентном к препаратам платины в рамках 2-ой когорты данного исследования, которая включила 310 пациентов. Первичной конечной точкой протокола являлась оценка объективного ответа. Вы видите, что частота объективных ответов в исследовании IMvigor-210 во второй когорте составило традиционные 13%. Однако, у больных с гиперэкспрессией PD-L1 было отмечено увеличение частоты объективных ответов до 19,4%. При этом вы видите, что даже у больных с висцеральными метастазами, частота объективных ответов достигла 7,2%. Общая выживаемость у всех пациентов, вошедших во 2-ую когорту составила 7,9 мес. Что с учетом характеристик пациентов, включенных в данное исследование, выше, чем исторические данные у больных, которые получали химиотерапию во 2-ой линии.

Но отдельно мне хотелось бы обратить ваше внимание на этот показатель. Пациенты, которые получили атезолизумаб строго во 2-ой линии терапии, имели медиану общей выживаемости 9 месяцев. Традиционно для монотерапии иммуноонкологическими препаратами мы имеем низкие показатели беспрогрессивной выживаемости. Медиана данного показателя составила 2,1 месяца.

Весьма интересное исследование 3-ьей фазы SAUL было опубликовано недавно. Данное исследование включало пациентов, которые ранее получали химиотерапию по поводу распространенного уротелиального рака. Больным назначалась монотерапия атезолизумабом. Первичной целью исследования являлась безопасность. Но обратите внимание, критерии включения этого исследования существенно отличались от тех критериев включения, с которыми мы сталкиваемся в абсолютном большинстве иных протоколов, направленных на изучение системной терапии уротелиального рака. С исследование SAUL включались в том числе больные с неизмеряемыми очагами, с низким соматическим статусом, больные, которые не получали препараты платины вообще. Больные с тяжелой хронической болезнью почек, с клиренсом креатинина меньше 15 мл/мин, больные с метастазами в центральную нервную систему, аутоиммунными заболеваниями, требующими назначения стероидов. А также больные, находящиеся на программном диализе и больные с положительным ВИЧ статусом. Это те пациенты, которые, как мы хорошо понимаем, никогда не получают ничего кроме наилучшей поддерживающей терапии в широкой клинической практике. Ответов на лечение у всех больных, включенных в исследование SAUL, составило 13%. При этом вы видите, что у больных с тяжелой хронической болезнью почек, у ВИЧ-инфицированных больных, а особенно у больных, получавших стероиды по поводу аутоиммунных заболеваний, частота объективных ответов находится на уровне общей популяции. В том числе и популяции пациентов, которые формально подходят под критерии включения в рандомизированное исследование. К сожалению, частота объективных ответов у больных с очень низким соматическим статусом и метастазами в центральную нервную систему очень низка. Общая выживаемость также оценивалась в рамках исследования SAUL. У всех пациентов медиана общей выживаемости составила 8,7 месяца.

Беспрогрессивная выживаемость традиционно низка для монотерапии ингибиторами контрольных точек и составила 2 месяца. У так называемых «подходящих пациентов» медиана общей выживаемости составила 10 месяцев, что было выше, чем в другом рандомизированном исследовании 3-ьей фазы, о котором я только что упоминала. При этом 12-ти месячная общая выживаемость достигла 46%. Среди так называемых «неподходящих пациентов» хотелось бы отметить, что у ВИЧ инфицированных больных, у больных с не уротелиальными опухолями, а также у больных с хронической болезнью почек 4-ой стадии и более были достигнуты удовлетворительные показатели медианы общей выживаемости, сопоставимые по абсолютным цифрам с данными, которые были достигнуты во всей популяции больных. К сожалению, судя по результатам исследования SAUL я вынуждена констатировать, что у больных с крайней низким соматическим статусом и метастазами в центральную нервную систему монотерапия ингибиторами контрольных точек также не позволяет рассчитывать на сколь либо значимое продление жизни, как и любая химиотерапия.

В исследовании SAUL прекращение терапии из-за нежелательных явлений потребовалось у 8% пациентов. Токсичность 3-4-5-ой степеней тяжести была зарегистрирована у 45% больных. И что важно, безопасность терапии не различалась в подгруппах пациентов, как у подходящих, так и у неподходящих под традиционные критерии включения в клинисследования больных безопасность атезолизумаба была приемлемой. Среди нежелательных явлений, зарегистрированных в исследовании SAUL наиболее распространенными проявлениями токсичности, связанными с лечением достигших 3-ьей степени тяжести и более, упоминались усталость, астения, колит и артериальная гипертензия. Это традиционный профиль токсичности для этой группы препаратов.

Складывается впечатление по данным непрямого сравнения результатов разных исследований 2-ой линии терапии, что иммунотерапия ингибиторами контрольных точек позволяет добиться лучших результатов в отношении частоты объективных ответов по сравнению с химиотерапией. Также непрямое сравнение показывает, что монотерапия ингибиторами PD-1, PD-L1 обеспечивает большую выживаемость по сравнению с химиотерапией 2-ой линией. Еще один график, отражающий непрямое сравнение различных препаратов.

Одним из наиболее изученных препаратов во 2-ой линии является атезолизумаб, но тем не менее все ингибиторы контрольных точек в непрямом сравнении показывают преимущество общей выживаемости по сравнению с химиотерапии в систематическом обзоре данных литературы.

На основании результатов всех перечисленных мною исследований ингибиторы контрольных точек, атезолизумаб, пембролизумаб и ниволумаб рекомендованы к применению у больных уротелиальным раком с прогрессированием заболевания после первой линии химиотерапии.

Мета-анализ: Неоадъювантная платиносодержащая ХТ vs Хирургия. Конечно же, данная методика (неоадъювантная химиотерапия, цистэктомия) была уже изучена многократно. Опубликовано больше количество мета-анализов. В частности, на этом мета-анализе, вы видите, представлены данные 17 исследований. 13 000 пациентов было включено, которым выполнили неоадъювантную химиотерапию с последующей цистэктомией, а цистэктомия выполнялась в группе только 10 000 пациентов. При этом мы с вами видим, что в отношении общей выживаемости есть достоверные преимущества выполнения именно комбинированного подхода с неоадъювантной цистэктомией со снижением риска смерти на 18%.

От 20 до 30% пациентов прогрессируют в течение 12 месяцев после проведенной (нео)адъювантной химиотерапии (быстрая прогрессия)

И говоря о возможностях не только хирургических, но и лекарственных, тем не менее, те, кто занимается раком мочевого пузыря, знают прекрасно, что часть пациентов, которым мы назначаем химиотерапию неоадъювантную, они все-таки прогрессируют. В частности, в данной работе продемонстрировано ретроспективное международное исследование по изучению больных с уротелиальным раком. Вы видите, что 20% больных прогрессируют в течение 1-го года на фоне неоадъювантной химиотерапии. Около 30% пациентов в течение 1-го года прогрессируют на фоне адъювантной терапии.

Дизайн исследования IMvigor130

Следующим этапом это было уже исследование IMvigor130. Достаточно интересное исследование. Здесь уже была рандомизация на 3 группы. Это и пациенты, которые могли получать цисплатинпроизводную терапию, и карбоплатин. Соответственно, была группа – только монотерапия атезолизумабом и та группа, где пациенты получали только стандартную терапию без, соответственно, иммунотерапии.

Первичными конечными точками в этом исследовании явились выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Соответственно, вторичными конечными точками были частота объективных ответов, продолжительность этих ответов, выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость. Здесь в качестве факторов стратификации очень важным выделяли именно статус PD-L1.

IMvigor130: увеличение медианы ОВ в популяции пациентов с PD-L1 ≥5%, которые не подходили к цисплатину (практически вдвое)

Так вот в группе пациентов, которые были гиперэкспрессорами, медиана общей выживаемости составила практически 19 месяцев, что было в 2 раза больше по сравнению с группой стандартной терапии. Таким образом, при оценке рисков снижение риска смерти было на 40% по сравнению со стандартной терапией в случае, если использовалась терапия атезолизумабом.

IMvigor130: контроль над заболеванием в подгруппе с высоким PD-L1

Контроль над заболеванием в этой достаточно такой небольшой, в общем-то, стоит отметить, но все-таки группе гиперэкспрессоров составил 66%. Полных ответов было 9, частичный ответ в 30% случаев наблюдался, и стабилизация – 27%. То есть это 2/3 пациентов получали выгоду от назначения терапии атезолизумабом.

Независимый мета-анализ переносимости PD-1 vs. PD-L1 ингибиторов

Очень интересным является мета-анализ переносимости в сравнении ингибиторов PD-1 и PD-L1. И здесь, на верхней части слайда, вы видите, что преимущество по частоте нежелательных явлений за препаратами, которые относятся к группе PD-L1 ингибиторов. Явное преимущество по всем показателям, и самое главное – по сравнению степени 3 и более. Если же сравнивать только отдельно атезолизумаб по сравнению с любыми другими иммуноонкологическими препаратами, то также атезолизумаб показывает более лучшие результаты, гораздо более лучшие результаты в отношении рисков возможных нежелательных явлений.