Табачный дым с содержанием акролеина способствует резистентности к цисплатину у пациентов с раком мочевого пузыря посредством регуляции HER2- или FGFR3-зависимых сигнальных путей

'

Аннотация

Химиотерапия на основе цисплатина является терапией первой линии при раке мочевого пузыря (РМП). Однако резистентность к цисплатину связана с рецидивом РМП. Предыдущие исследования показали, что активация FGFR (рецептор фактора роста фибробластов)- и HER2-зависимых сигнальных путей влияют на пролиферацию клеток РМП и резистентность к лекарственным препаратам. Курение является наиболее распространенным этиологическим фактором риска РМП, и появляются доказательства того, что курение связано с резистентностью к цисплатину. Тем не менее, лежащий в основе такой зависимости механизм остается неясным. Акролеин (высокореактивный альдегид) в большом количестве содержится в табачном дыме и выхлопных газах автомобилей, а также выделяется при приготовлении еды. Наши предыдущие исследования показали, что акролеин способствует канцерогенезу мочевого пузыря за счет индукции повреждения и ингибирования репарации ДНК. В этом исследовании мы обнаружили, что акролеин вызывает резистентность к цисплатину и прогрессирование опухоли в клеточных линиях немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИ РМП) и мышечного-инвазивного рака мочевого пузыря (МИ РМП) – RT4 и T24, соответственно. Активация передачи сигналов HER2 и FGFR3 способствует индуцированной акролеином резистентности к цисплатину в линиях RT4 и T24 соответственно. Кроме того, трастузумаб, являющийся антителом к HER2, и PD173074, являющийся ингибитором FGFR, устраняли резистентность к цисплатину в линиях RT4 и T24 соответственно. Используя модель ксенотрансплантата у мышей с индуцированными акролеином устойчивыми к цисплатину клонами T24, мы обнаружили, что цисплатин в сочетании с PD173074 значительно уменьшает размер опухоли по сравнению с одним цисплатином. Данные результаты показывают, что различные молекулярные изменения, лежащие в основе резистентности к цисплатину при НМИ РМП и МИ РМП, значительно изменяют эффективность таргетной терапии в сочетании с химиотерапией. Это исследование дает ценную информацию о стратегиях лечения при резистентном к цисплатину раке мочевого пузыря.