Оценка ответа на терапию у пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой

Лучинин Александр Сергеевич
к.м.н., гематолог, ФГБУН "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства"

Введение

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ) представляет собой доминирующую форму неходжкинских лимфом, отличающуюся агрессивным и гетерогенным клиническим течением. У значительной части пациентов (около 40-50%) наблюдается рефрактерность к терапии или рецидив после инициального стандартного лечения^1,2. Современная медицина располагает широким спектром терапевтических подходов, включающих химиотерапию, иммунотерапию и трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Правильная и своевременная оценка ответа на лечение играет одну из ключевых ролей в определении эффективности применяемой терапии, формировании дальнейшей стратегии ведения пациента, оптимизации и улучшения результатов выживаемости больных ДВККЛ³. 

Методы оценки ответа на терапию ДВККЛ

Стандартная методология оценки терапевтического ответа при ДВККЛ базируется на анализе динамики опухолевой массы и включает в себя ряд критериев и диагностических подходов. Ключевое значение имеют данные позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (ФДГ) и компьютерной томографии (КТ), которые были интегрированы в классификацию ответа на лечение Лугано в 2014 году^4,5. ПЭТ-визуализация помогает определять метаболическую активность лимфоидных тканей. Для интерпретации результатов ПЭТ широко применяется пятибалльная шкала Довиля (Deauville score), обеспечивая стандартизированный подход к оценке эффективности терапии (таблица 1 и 2)⁴.

Современный подход к оценке терапевтического ответа при ДВККЛ все больше базируется на критериях RECIL (Response Evaluation Criteria in Lymphoma) 2017 года (таблица 3)⁶. Классификация ответа на лечение у пациентов ДВККЛ основывается на стандартизированных критериях, отражающих динамику опухолевого процесса, и включает в себя следующие категории:

• Полный ответ (ПО): характеризуется полной элиминацией всех детектируемых проявлений заболевания после проведенного лечения. Это наиболее благоприятный исход терапии, свидетельствующий о высокой эффективности применяемого протокола.
• Частичный ответ (ЧО): определяется как существенное уменьшение общего объема опухолевой массы, выражающееся в редукции суммы диаметров очагов поражения не менее чем на 30%. При этом сохраняется резидуальная опухолевая ткань, что указывает на неполную, но значимую эффективность терапии.
• Минимальный ответ (МО): определяется как несущественное уменьшение общего объема опухолевой массы, выражающееся в редукции суммы диаметров очагов поражения не менее чем на 10%.
• Стабилизация заболевания (СЗ): характеризуется отсутствием значимых изменений в размерах и распространенности опухолевого процесса. В данном случае не наблюдается ни достаточного уменьшения для квалификации минимального ответа, ни увеличения, соответствующего критериям прогрессирования заболевания.
• Прогрессирование заболевания (ПЗ): диагностируется при увеличении суммарного диаметра опухолевых очагов не менее чем на 20% или при выявлении новых очагов поражения. Данная категория отражает неэффективность проводимой терапии и требует пересмотра лечебной стратегии.

Сроки и частота оценки ответа на лечение

Динамическая во времени оценка терапевтического ответа при ДВККЛ представляет собой важный аспект в оптимизации лечебного процесса и включает в себя следующие ключевые компоненты:

• Финальный анализ: проводится по завершении текущей линии терапии, обеспечивая комплексный анализ эффективности проведенного лечения.
• Промежуточные оценки, включая ПЭТ/КТ-исследования: осуществляются на регулярной основе в процессе терапии, обычно каждые 2 цикла лечения. Особую значимость данные оценки приобретают при использовании адаптивных терапевтических стратегий, базирующихся на динамике ответа на лечение⁷. Согласно результатам научных исследований и рекомендаций NCCN, промежуточные оценки могут служить основанием для модификации терапевтической стратегии. В частности, хороший ответ на лечение по данным ПЭТ после 2 циклов может являться основанием для деэскалации терапии, а плохой ответ после 4 циклов – для смены лечения⁸.
• Посттерапевтические оценки: последующее наблюдение за пациентами после лечения имеет решающее значение для раннего выявления рецидивов и лечения долгосрочных последствий. Частота и методы последующего наблюдения могут различаться в разных медицинских учреждениях, однако существуют некоторые общие практики, основанные на клинических рекомендациях и исследованиях. В течение первых 2–3  лет после лечения пациенты, как правило, посещают врача каждые 3 месяца. Такая частота позволяет осуществлять тщательный мониторинг, поскольку большинство рецидивов происходит в эти сроки⁹. После первых 2–3 лет частота посещений обычно уменьшается. Пациенты могут посещать врача каждые 6–12  месяцев в течение пяти лет. Хотя рутинное контрольное ПЭТ-сканирование после лечения обсуждается из-за ее стоимости и потенциальных ложноположительных результатов, некоторые центры используют данный метод для раннего выявления рецидивов. Согласно современным рекомендациям ПЭТ/КТ проводится в первую очередь по окончании лечения, далее каждые 6–12 месяцев в течение первых двух лет или при наличии клинических показаний¹⁰.

Особенности оценки ответа при первой линии и рецидивирующей/рефрактерной ДВККЛ

Методология оценки терапевтического ответа при ДВККЛ демонстрирует значительную вариабельность в зависимости от контекста лечения и стадии заболевания:

1. Терапия первой линии:
   В данном контексте оценка ответа характеризуется относительной унификацией вследствие наличия четко регламентированных терапевтических протоколов и стандартизированных критериев ответа. Применяются общепринятые системы оценки, такие как критерии Лугано или RECIL, обеспечивающие последовательность и сопоставимость результатов на начальных этапах лечения. Особую значимость в процессе терапии первой линии приобретают промежуточные оценки. Они играют ключевую роль в идентификации пациентов, для которых может быть целесообразна модификация интенсивности лечения - как в сторону деэскалации, так и в направлении интенсификации терапии.
2. Рецидивирующая/рефрактерная ДВККЛ
   В случае рецидива или рефрактерности (Р/Р) заболевания процесс оценки терапевтического ответа существенно усложняется, что обусловлено рядом факторов:
   • Необходимость дифференциации истинного прогрессирования заболевания от воспалительных изменений после лечения. Это требует применения более тонких диагностических подходов, включающих повторные биопсии и использование передовых методов визуализации.
   • Разнообразие терапевтических опций для лечения пациентов с Р/Р ДВККЛ, включая трансплантацию аутологичных стволовых клеток, CAR T-клеточную терапию и другую инновационную иммунотерапию требует разработки и внедрения обновленных критериев оценки, способных адекватно отражать уникальные паттерны терапевтического ответа^11–13.

Концепция «адаптированной к ответу стратегии терапии»

Концепция адаптивной к ответу стратегии лечения при ДВККЛ представляет собой подход к оптимизации лечения, основанный на динамической оценке терапевтического ответа. Данная стратегия предполагает модификацию интенсивности и продолжительности лечения в зависимости от индивидуального ответа пациента на инициальную терапию. Ответ-адаптированная стратегия лечения направлена на минимизацию потенциальной токсичности терапии при сохранении или улучшении терапевтической эффективности.

Заключение

Оценка терапевтического ответа при ДВККЛ представляет собой комплексный, многокомпонентный процесс, оказывающий существенное влияние на тактику ведения пациентов и, как следствие, на клинические исходы заболевания. Данный процесс характеризуется следующими ключевыми аспектами:

1. Стандартизация критериев оценки: 
   Имплементация унифицированных систем оценки ответа на лечение, таких как критерии Лугано и RECIL, обеспечивает объективизацию и сопоставимость результатов терапии в различных клинических контекстах.
2. Интеграция передовых методов визуализации: 
   Применение высокотехнологичных диагностических методов, в частности ПЭТ/КТ, позволяет получить детальную информацию о метаболической активности опухоли, что критически важно для точной оценки терапевтического ответа.
3. Доказательное обоснование ответ-адаптивных терапевтических решений: 
   Комплексная оценка ответа на терапию предоставляет клиницистам валидную основу для принятия обоснованных решений относительно модификации лечебной стратегии, включая интенсификацию или деэскалацию терапии.
4. Движение в сторону персонализации терапии: 
   Интеграция данных оценки терапевтического ответа в алгоритмы принятия клинических решений способствует индивидуализации лечебного подхода, что потенциально может привести к улучшению общих результатов лечения ДВККЛ.