Информация, размещенная в настоящем материале, содержит сведения о незарегистрированных в РФ лекарственных средствах/показаниях, носит исключительно научный характер и не является рекламой.
Энтректиниб: путь к персонализированному подходу в лечении опухолей
Традиционный подход к лечению опухолей основан на их клинических и паталогоморфологических характеристиках: мы подбираем лечение, в первую очередь, исходя из локализации злокачественного процесса в конкретном органе.
Прогресс в понимании биологии и исследования биомаркеров опухоли привели нас к осознанию глубинных механизмов онкогенеза. Сегодня мы находимся на пороге персонализированного подхода к лечению конкретного пациента, отходя от единого подхода для популяции в целом.
Мы будем лечить не всех, а каждого пациента!
Гены NTRK кодируют белки тропомиозин-рецепторных киназ (TRKA/B/C), которые отвечают за пролиферацию и дифференцировку клеток. Перестройки генов NTRK являются ключевыми онкогенными драйверами различных типов солидных опухолей у взрослых и педиатрических пациентов.1-2
Расчётная частота мутаций генов NTRK варьируется в зависимости от типа опухоли и может колебаться от >90 % при некоторых редких формах рака (секреторная карцинома молочной железы и инфантильная фибросаркома) до <5 % – при более распространенных типах рака.3,4,5
Высокоактивный ингибитор тирозинкиназ ROS1 и TRKA/B/C энтректиниб – первый противоопухолевый препарат «Рош» с агностическим показанием
Эффективность в отношении опухолей с перестройками генов NTRK изучалась у взрослых пациентов, которые получали энтректиниб в трех многоцентровых однорукавных клинических исследованиях: ALKA-372-001 (EudraCT 2012-000148-88), STARTRK-1 (NCT02097810) и STARTRK-2 (NCT02568267).
Пациенты получали энтректиниб по 600 мг 1 раз в день перорально. Подтверждение перестроек NTRK проводилось до включения в исследование в локальных и центральной лабораториях с помощью методов, основанных на анализе нуклеиновых кислот.
На сегодняшний день мы проанализировали данные эффективности энтректиниба у 121 взрослого пациентов, средний возраст которых составил 57 лет.
По статусу ECOG пациенты распределились следующим образом:
- 0 - 53 пациента (43,8%);
- 1 – 57 пациентов (47,1%);
- 2 – 11 пациентов (9,1%).
26 пациентов по оценке исследователей (21,5%) имели на момент включения в исследование метастазы в ЦНС.
По типу опухолей были включены следующие пациенты:
Перед назначением энтректиниба:
- 88 пациентов (72,7%) получили как минимум 1 линию химиотерапии;
- 24 (19,8%) лечились таргентыми препаратами;
- 13 (10,7%) и 10 (8,3%) проходили терапию иммунопрепаратами и гормонами соответственно;
- Предшествующую лучевую терапию головного мозга прошли 17 (14%) пациентов.
Частота объективного ответа по оценке независимого комитета составила 61,2% (95% ДИ 51,9–69,9), из них 19 полных ответов (15,7%). Полный ответ показали 2 пациента с изначальными метастазами в ЦНС!
Когда стоит ожидать первые признаки объективного ответа на терапию энтректинибом?
- В нашем исследовании медиана времени до ответа составила 1 месяц. Чуть больше, 1,7 месяцев, ожидали ответ у пациентов с метастазами в ЦНС.
- Медиана длительности ответа составила 20 мес. (95% ДИ 13,0-38,2); медиана выживаемости без прогрессии составила 13,8 мес. (95% ДИ 10,1-19,9); медиана общей выживаемости составила 33,8 мес. (95% ДИ 23,4-46,4).
- У пациентов без измеримых метастазов в ЦНС (n = 95) частота объективного ответа составляла 62,1% (95% ДИ 51,6–71,9), а медиана длительности ответа составляла 29 мес (95% ДИ 12,9 – NE).
- У пациентов с исходными метастазами в ЦНС (n = 26) частота объективного ответа составляла 57,7% (95% ДИ 36,9-76,7), а медиана длительности ответа – 17,2 мес (95% ДИ 6,0-29,4).6
Ответы на энтректиниб отмечены при различных типах опухолей:
Какова была эффективность энтректиниба в клиническом исследовании у детей?
В настоящий момент проанализированы данные лечения 39 детей и подростков (от 4,9 месяцев до 20 лет; средний возраст 7 лет), получавших энтректиниб в исследовании STARTRK-NG (NCT02650401).
Распределение по гистологическому типу опухоли было следующим:8
Дата среза данных: 1 июля 2019
*Не доступны для оценки на момент среза данных; **Транслокация со сдвигом рамки считывания.
Desai AV et al. J of Clin Oncol 2020.
В исследование включались пациенты как мужского, так и женского пола, по шкале Карновского общее состояние колебалось от 60 до 100.
На момент включения в исследование пациенты имели как минимум одну линию системного лечения:
- 31 пациент (79%) получил химиотерапию;
- 11 (28,2%) получили иммунотерапию;
- 3 (7,7%) были предлечены моноклональными антителами;
- 24 (61,5%) проходили лучевую терапию.
Частота объективного ответа у пациентов с перестройками генов была достаточно высокой и составляла 77%. То есть 17 из 22 пациентов ответили на лечение энтректинибом, из них 7 получили полный ответ!
Частота ответов у пациентов с первичными опухолями ЦНС составила 64%, что означает регистрацию ответа у 9 из 14 детей. 100% пациентов с экстракраниальными опухолями ответили на терапию энтректинибом, то есть все 8 пациентов получили клиническую выгоду от новой опции терапии.
Медиана длительности ответа у пациентов, ответивших на терапию (n=17), составила 16,2 месяца. Стоит отметить, что данный ответ зафиксирован на 5 ноября 2019 года, и на сегодняшний день пациенты продолжают отвечать на проводимое лечение.9
Частота объективного ответа была высокой у пациентов с опухолями с перестройками генов:
Что нам известно о безопасности энтректиниба по результатам клинических исследований?
В приведенной ниже таблице вы можете ознакомиться со спектром нежелательных явлений (НЯ), которые регистрировали у пациентов, получавших энтректиниб в исследованиях STARTRK-1, STARTRK-2 и ALKA-372-001. 355 человек вошли в данный анализ безопасности.
Какие выводы сделали исследователи:
- Большинство НЯ степени 1/2 и обратимые
- Не было отмечено связанных с лечением НЯ степени 5
- Связанные с лечением НЯ в популяции пациентов с перестройками NTRK соответствовали НЯ в общей популяции
Энтректиниб в целом имел благоприятный профиль безопасности:
Таким образом, энтректиниб у взрослых пациентов с различными солидными опухолями проявил благоприятный и управляемый профиль безопасности. Большая часть НЯ при снижении дозы или временном прекращении лечения имела положительный исход, частота отмены терапии по причине развития НЯ была низкой.6
Какой был профиль безопасности энтректиниба в клиническом исследовании у детей?
Проанализировав данные 39 пациентов детского возраста, включенных в исследование STARTRK-NG, было обнаружено, что нежелательные явления любой степени тяжести встречались в 100% случаев назначения энтректиниба:
- У 25 (64%) пациентов НЯ были степени 3 и 4;
- Наиболее частыми НЯ были набор веса и анемия (по 48,7%);
- Повышение активности АЛТ, АСТ, кашель и пирексия встречались у 46,2% обследованных;
- У 43,6% пациентов исследователи регистрировали повышение креатинина и рвоту;
- Снижение дозы по причине нежелательных явлений было проведено 12 пациентам (30,8%);
- Перерыв в приеме энтректиниба был у 6 детей (15,4%);
- Нежелательных явлений степени 5 выявлено не было.
Следует обратить внимание на такое НЯ, как переломы костей. Из 39 детей, получавших энтректиниб, у пяти детей это событие было связано с лечением. Всего же переломов костей было зафиксировано 10 случаев. У семерых детей восстановление прошло без последствий. Двое на момент среза данных не восстановились.
Интересным оказался тот факт, что 4 из 6 пациентов с перестройками таргетных генов, имевшие переломы костей, имели также объективный ответ на терапию. Исследователи отмечают, что для лучшего понимания этиологии переломов костей необходимы дополнительные данные, в протокол исследования были внесены изменения. Изучение данного явления продолжается в настоящее время.8
Заключение
Данные исследований большой когорты взрослых и детей с различными солидными опухолями, в том числе и опухолями ЦНС, демонстрируют быстрые и стойкие ответы на лечение энтректинибом. Профиль безопасности исследуемого препарата благоприятный, НЯ прогнозируемы и управляемы.
Общее соотношение польза-риск остается положительным в пользу назначения энтректиниба. Энтректиниб может закрыть потребность в эффективной в ЦНС терапии солидных опухолей с перестройками NTRK.
Оцените, насколько статья была для вас полезна?
АЛТ - аланинаминотрансфераза, АСТ- аспартатаминотрансфераза, НЯ - нежелательные явления, ЦНС - центральная нервная система, NTRK - гены нейротрофической рецепторной тирозинкиназы, MASC - Mammary analogue secretory carcinoma (секреторная форма опухоли слюнных желез, аналог секреторной опухоли молочных желез).
Ссылки:
- 1. Nakagawara A. (2001) Cancer Lett 169:107-14.
- 2. Khotskaya Y.B. et al. (2017) Pharmacol Therap 173:58-6.
- 3. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-47.
- 4. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types.
- ESMO Open. 2016;1(2):e000023.
- 5. Stransky N, Cerami E, Schalm S, Kim JL, Lengauer C. The landscape of kinase fusions in cancer. Nat Commun. 2014;5:4846.
- 6. Bazhenova, et al. ESMO 2021 (Poster 533P), Rolfo, et al. ASCO 2020 poster.
- 7. Rolfo CD. et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 3605-3605.
- 8. Desai AV. et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 107-107.
- 9. Robinson GW. et al. IPSNO 2020, abstract HGG-01.
Информация, размещенная в настоящем материале, содержит сведения о незарегистрированных в РФ лекарственных средствах/показаниях, носит исключительно научный характер и не является рекламой.
Информация предназначена для медицинских работников
M-RU-00004618 сентябрь 2021