Микробиом и онкология

Микробные сообщества уникальны для каждого человека как его отпечатки пальцев¹. Формирование микробиома начинается, когда младенец проходит через родовые пути матери. Разные группы исследователей регистрировали связь родов путем кесарева сечения с умеренным повышением риска аллергического ринита, астмы, госпитализации из-за астмы и, возможно, пищевой аллергии и атопии². Это означает, что состав микрофлоры может играть роль в иммунном ответе и, вероятно, определять уровень восприимчивости организма к различным заболеваниям³.

Некоторые исследователи считают, что состав флоры в кишечнике и на эпителиальных барьерах влияет на системные функции организма: метаболизм и энергетический баланс, работу ЦНС и когнитивные функции, сердечно-сосудистую систему, активность воспаления⁴. Многие исследования подтверждают связь нарушений микробиома с возникновением и прогрессированием различных заболеваний, в том числе воспалительных заболеваний кишечника, ожирения, психических расстройств^5–7.

Микробиота в том числе может стимулировать или подавлять онкогенез с помощью различных молекулярных механизмов⁸. В статье расскажем о связи микробиоты с возникновением злокачественных опухолей, ответом на противоопухолевое лечение и течение онкологических заболеваний, вклад Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium в улучшение результатов иммунотерапии и о том, как полученные данные могут помочь практическому врачу в ближайшем будущем.

Вы узнаете:

Как микробиота способствует формированию опухолей
Может ли микробиота тормозить прогрессирование опухолевого процесса
Как Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium могут усиливать действие иммунотерапии
Каковы перспективы клинического использования данных о микрофлоре

Как микробиота способствует формированию опухолей

Процесс канцерогенеза практически всегда ассоциирован с появлением и накоплением генетических нарушений. Один из факторов, который может его запускать — взаимодействие микробиома и макроорганизма. Иногда оно приводит к модуляции физиологии, формированию про- и противоопухолевого микроокружения, из-за чего возникает и прогрессирует опухолевый процесс. При этом микробиом участвует как в формировании опухолей на заселенных эпителиальных барьерах, так и дистанционно в стерильных тканях.

Есть примеры прямого канцерогенного действия различных микроорганизмов⁹.

Например, Helicobacter pylori — единственный бактериальный штамм, наличие которого значимо повышает риск возникновения рака, а также лимфомы желудка. Тем не менее, более половины мировой популяции инфицированы Helicobacter pylori и у большинства хроническая инфекция приводит лишь к возникновению гастрита с различной тяжестью течения, а трансформация хронической инфекции в атрофию, метаплазию и рак случается реже.

Еще один пример канцерогенного воздействия микрофлоры на клетки, предрасположенные к злокачественной трансформации, — колоректальный рак. Он возникает при наследственном аденоматозном полипозе. Но опухоли развиваются не у всех носителей мутации.

Можно предположить, что есть дополнительный фактор, который увеличивает вероятность злокачественной трансформации тканей.

Ученые провели исследование с участием пациентов с наследственным аденоматозным полипозом. Они выяснили, что озлокачествление произошло раньше в группе носителей pks+ Escherichia coli (поликетидсинтаза-положительная Escherichia coli) и токсин продуцирующих Bacteroides fragilis. Авторы предположили, что эти бактерии и могли способствовать трансформации полипов в аденокарциномы ¹⁰.

Исследования показывают, что каждый подтип рака имеет уникальный микробиом со специфическими метаболическими функциями, а внутриопухолевые бактерии присутствуют как в злокачественных, так и в иммунных клетках¹³. 

Синтез метаболитов: как микробиота может тормозить прогрессирование опухолевого процесса

Кишечная микробиота может влиять на иммунные реакции организма человека при помощи своих метаболитов, таких как короткоцепочечные жирные кислоты (ацетат, пропионат и бутират), производные индола, полиамины и другие. Эти вещества в больших количествах вырабатываются в толстой кишке в результате бактериальной ферментации пищевых волокон.

Некоторые исследователи полагают, что короткоцепочечные жирные кислоты предотвращают развитие опухолей. Одни из производителей короткоцепочечных жирных кислот — бактерии рода Faecalibacterium и другие представители Firmicutes. наличие и количество этих микроорганизмов могут влиять на эффективность терапии.

Недавнее исследование на мышах показывает, что микробиота может защищать от колоректального рака микробиот- и бутират-зависимым образом при потреблении клетчатки. А фундаментальные исследования подтверждают, что пробиотики и пребиотики могут быть эффективными стратегиями химиопрофилактики.

Но связь пока остается неубедительной из-за сложностей в контроле состава микробиоты в эпидемиологических исследованиях — необходимо более подробно изучать этот вопрос.

Эффективность Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium в усилении действия иммунотерапии

Одной из первых работ, после которых ученые начали говорить о непосредственном влиянии отдельных штаммов микроорганизмов микробиома на опухоли, стали исследования профессора Лоренс Зитвогель — клинический онколог и иммунолог, штатный профессор Университета Париж-Сакле¹⁵.

Она сравнила терапевтическую эффективность монотерапии и комбинации иммунопрепаратов на моделях саркомы и меланомы у мышей на фоне антибиотикотерапии и без нее.

В обеих моделях у мышей, получавших антибактериальные препараты, быстрее прогрессировало заболевание и снижалась продолжительность жизни. Авторы сделали предположение о возможном влиянии состава микробиома на показатели эффективности ингибиторов контрольных точек. 

Полученные результаты подтвердили и в других исследованиях ¹⁵.

Перспективы клинического использования

Для внедрения теоретических данных в клиническую практику необходимы дополнительные исследования, направленные на изучение механизмов взаимодействия микробиоты и опухолевого процесса. Но перспективы разработок уже обозначены.

Профилактика: влияние питания на состав микробиоты. Рацион, богатый клетчаткой, способствует росту бактерий-продуцентов короткоцепочечных жирных кислот¹⁴. Это может оказывать противовоспалительное действие и снижать риск колоректального рака. С учетом этого можно рекомендовать пациентам с предрасположенностью к этому виду онкопатологии включать в рацион больше пищевых волокон.

Диагностика: анализ микробиоты. Современные методы секвенирования позволяют детально изучать состав кишечной микробиоты, что может стать дополнительным инструментом оценки риска онкологических заболеваний. Например, выявление pks+ Escherichia coli и токсин-продуцирующих Bacteroides fragilis может быть маркером предрасположенности к колоректальному раку. Перспективным направлением может стать создание панелей бактериальных маркеров для раннего выявления опухолевых процессов и предраковых состояний.

Лечение: модуляция микробиоты для повышения эффективности терапии. Данные исследований подтверждают, что микробиота способна модулировать иммунный ответ на иммунотерапию, что может объяснять индивидуальную вариабельность ответа на ингибиторы контрольных точек. В этом контексте перспективным направлением может стать включение пробиотиков, например Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium, в схемы терапии или использование методов фекальной трансплантации для коррекции микробного состава у пациентов, не отвечающих на лечение. 

Микробиом человека — сложнейшая система, которая непосредственно или опосредованно взаимодействует с большинством процессов в организме, среди которых и онкогенез. При этом подход к разработке терапевтических средств или адъювантов на основе микробиома многообещающий, он гораздо сложнее, чем предполагали исследователи.