Эффективность комбинации трансартериальной химиоэмболизации и лекарственного лечения

Трансартериальная химиоэмболизация (ТАХЭ) — один из основных локорегионарных методов лечения нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) без внепеченочного распространения. Однако ее эффективность может снижаться при высокой опухолевой нагрузке, а повторные процедуры способны приводить к ухудшению функционального резерва печени. Один из путей повышения эффективности лечения — сочетание локорегионарного воздействия с системной противоопухолевой терапией.

Результаты ранних исследований таких комбинаций были неоднозначными. Тем не менее данные последних рандомизированных исследований, в том числе TALENTACE, указывают, что добавление иммунотерапии и антиангиогенного препарата к ТАХЭ может увеличить продолжительность контроля заболевания у отдельных групп пациентов.

Обоснование комбинации ТАХЭ и системной терапии

Комбинация ТАХЭ с системной терапией представляет собой стратегию, основанную на потенциальном синергизме механизмов действия.

При ТАХЭ через селективно катетеризированные ветви печеночной артерии в сосудистое русло опухоли вводят цитостатик в сочетании с эмболизирующим материалом. Это обеспечивает высокую локальную экспозицию препарата и окклюзию артерий, питающих опухоль, что приводит к ишемии и некрозу опухолевой ткани при ограниченной системной экспозиции цитостатика.

Гибель опухолевых клеток сопровождается высвобождением опухолевых антигенов, что может усиливать противоопухолевый иммунный ответ. Одновременно вызванная эмболизацией гипоксия активирует HIF-1α и повышает экспрессию проангиогенных факторов, включая VEGF. Это способствует восстановлению кровоснабжения остаточной опухоли и может создавать условия для ее дальнейшего роста¹.

Системная терапия способна воздействовать сразу на несколько звеньев этого процесса. Антиангиогенные препараты подавляют компенсаторный ангиогенез, а ингибиторы контрольных точек иммунного ответа поддерживают активность противоопухолевых Т-клеток. Кроме того, блокада VEGF может уменьшать иммуносупрессивные свойства опухолевого микроокружения и повышать чувствительность опухоли к иммунотерапии.

Таким образом, задача комбинированного подхода заключается не просто в сложении эффектов двух методов. ТАХЭ обеспечивает локальный контроль над опухолевыми узлами, тогда как системное лечение должно ограничивать рост резидуальной опухоли, образование новых очагов и восстановление опухолевой сосудистой сети.

Первые исследования: ТАХЭ и ингибиторы тирозинкиназ

Одним из наиболее изученных направлений стало сочетание ТАХЭ с ингибиторами тирозинкиназ. Результаты исследований оказались противоречивыми. Во многом это было связано с различиями в популяциях пациентов, методиках ТАХЭ, времени начала системной терапии и критериях прекращения лечения.

Исследование TACTICS

В исследование было включено 458 пациентов с промежуточной стадией ГЦК по классификации BCLC. Они были рандомизированы на ТАХЭ + сорафениб (n=229) или ТАХЭ + плацебо (n=229). Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. Медиана составила 25,2 месяца в группе комбинированной терапии против 13,5 месяцев в группе монотерапии ТАХЭ (HR = 0,59; 95% ДИ: 0,41-0,87; p = 0,006), что продемонстрировало значимое преимущество комбинированного подхода¹.

Важной особенностью исследования стало определение прогрессирования. Появление нового внутрипеченочного очага само по себе не считалось неудачей лечения, если пациент по-прежнему мог получать ТАХЭ. В качестве события учитывали unTACEable progression — прогрессирование, при котором дальнейшая ТАХЭ становилась невозможной или клинически нецелесообразной.

Медиана выживаемости без прогрессирования составила 25,2 месяца в группе комбинированной терапии и 13,5 месяца в группе ТАХЭ (ОР 0,59; 95% ДИ 0,41–0,87; p=0,006). Время до прогрессирования, исключавшего дальнейшую ТАХЭ, также было больше при комбинированном лечении: 26,7 против 20,6 месяца¹.

Результаты TACTICS подтвердили принципиальную возможность улучшить контроль заболевания с помощью системной терапии. Однако их нельзя сопоставлять с результатами исследований, в которых применялись стандартные критерии RECIST, поскольку использованное определение прогрессирования было специально адаптировано к клинической практике повторной ТАХЭ.

Исследование SPACE

В исследовании SPACE 307 пациентов с ГЦК стадии B по BCLC получали ТАХЭ микросферами, нагруженными доксорубицином, в сочетании с сорафенибом или плацебо. Медиана времени до прогрессирования практически не различалась: 169 и 166 дней соответственно. Статистический результат соответствовал заранее установленному критерию исследования II фазы, но клинически значимого увеличения времени до прогрессирования получено не было².

Один из возможных факторов — относительно короткая продолжительность системной терапии и жесткие противопоказания к повторной ТАХЭ. Более чем треть пациентов в группе сорафениба получили только одну процедуру. В TACTICS лечение продолжали дольше, а новые внутрипеченочные очаги не рассматривали как автоматическое основание для выхода из исследования.

Метаанализ исследований ТАХЭ с сорафенибом показал увеличение времени до прогрессирования — ОР 0,76; 95% ДИ 0,66–0,89, — но не подтвердил статистически значимого преимущества по общей выживаемости: ОР 0,81; 95% ДИ 0,65–1,01³. Эти данные подчеркнули, что биологическая обоснованность комбинации сама по себе не гарантирует клинического преимущества. Существенное значение имеют отбор пациентов, режим системной терапии и правила повторного выполнения ТАХЭ.

Комбинации ТАХЭ с ленватинибом

Комбинация ТАХЭ с ленватинибом привлекла внимание благодаря выраженному антиангиогенному эффекту препарата и его активности в отношении VEGFR1–3 и FGFR1–4.

В многоцентровом исследовании II фазы TACTICS-L ленватиниб назначали в течение 14–21 дня перед первой ТАХЭ. После двухдневного перерыва выполняли процедуру, а комбинированное лечение повторяли до момента, когда дальнейшая ТАХЭ становилась невозможной или нецелесообразной. В исследование вошли 62 пациента.

Частота объективного ответа достигла 88,7%, включая полный ответ у 66,1% пациентов. Расчетные медианы выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и времени до невозможности продолжения ТАХЭ превышали два года⁴.

Однако TACTICS-L было однорукавным исследованием без группы сравнения, поэтому его результаты следует интерпретировать как подтверждение активности и осуществимости подхода, а не как доказательство превосходства над стандартной ТАХЭ. Нежелательные явления 3-й степени были зарегистрированы у 71,0% пациентов, 4-й степени — у 4,8%, серьезные нежелательные явления — у 40,3%.

В метаанализ пяти рандомизированных исследований вошли данные о 638 пациентах. ТАХЭ с ленватинибом ассоциировалась с более высокой частотой объективного ответа и улучшением общей выживаемости по сравнению с контрольными режимами. При этом общая частота нежелательных явлений также была выше⁵. Разнородность включенных исследований и применявшихся контрольных схем не позволяет считать эти результаты окончательным обоснованием для включениея ленватиниба в комбинации с ТАХЭ в стандарт лечения.

ТАХЭ в сочетании с ингибиторами контрольных точек иммунного ответа

Ретроспективные исследования продемонстрировали многообещающие результаты. В исследовании проанализировали данные 147 пациентов с неоперабельной ГЦК, получавших комбинацию ингибиторов тирозинкиназ и ингибиторов контрольных точек с ТАХЭ (n=98) или без ТАХЭ (n=49). Медиана общей выживаемости была значительно выше у пациентов, которым к комбинации ингибиторов тирозинкиназ и ингибитора контрольных точек добавляли ТАХЭ: 19,5 против 10,8 месяца в группе без ТАХЭ (p = 0,005)⁶.

Следующим этапом стало сочетание ТАХЭ сразу с двумя системными компонентами — ингибитором контрольных точек иммунного ответа атезолизумабом и антиангиогенным препаратом бевацизумабом.

У этой стратегии есть дополнительное биологическое обоснование. ТАХЭ может усиливать высвобождение опухолевых антигенов, однако возникающая гипоксия одновременно стимулирует VEGF-зависимый ангиогенез и формирует иммуносупрессивное микроокружение. Анти-VEGF-терапия ограничивает эти компенсаторные процессы, а иммунотерапия поддерживает противоопухолевую активность иммунных клеток.

Одним из ключевых исследований этого подхода стало TALENTACE⁷.

TALENTACE: ТАХЭ в сочетании с атезолизумабом и бевацизумабом

TALENTACE — открытое рандомизированное исследование III фазы, в котором оценивали добавление атезолизумаба и бевацизумаба к ТАХЭ, выполняемой по потребности⁷.

В исследование включили 342 пациента с нерезектабельной ГЦК, ранее не получавших системную терапию, с промежуточной или высокой опухолевой нагрузкой: сумма максимального диаметра опухоли в сантиметрах и числа опухолевых узлов составляла не менее 6. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 в группы:

• ТАХЭ по потребности с последующим назначением атезолизумаба и бевацизумаба;
• ТАХЭ по потребности без системной терапии.

Первичной конечной точкой была оцененная исследователями TACE-PFS — выживаемость без прогрессирования, определенная с учетом специфики ТАХЭ. Событием считали прогрессирование, при котором дальнейшая ТАХЭ становилась невозможной, развитие рефрактерности к ТАХЭ или смерть от любой причины. Медиана наблюдения составляла около 26 месяцев.

Медиана TACE-PFS составила 11,3 месяца в группе комбинированной терапии и 7,0 месяца в группе ТАХЭ. Добавление атезолизумаба и бевацизумаба снизило относительный риск события TACE-PFS — прогрессирования, не подлежащего дальнейшей ТАХЭ, неэффективности или рефрактерности к ТАХЭ либо смерти — на 29%: HR 0,71; 95% ДИ 0,55–0,92; p=0,009⁷.

Преимущество сохранялось и при оценке по RECIST 1.1: медиана выживаемости без прогрессирования составила 10,32 против 6,37 месяца соответственно (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50–0,82). Частота объективного ответа по RECIST 1.1 была выше при комбинированном лечении — 49,1 против 33,9%. При оценке по RECICL ответ зарегистрировали у 81,3 и 66,7% пациентов соответственно.

На момент первого промежуточного анализа преимущества по общей выживаемости не наблюдалось. Ее медиана составила 34,53 месяца в группе ТАХЭ с атезолизумабом и бевацизумабом и 35,38 месяца в группе ТАХЭ (ОР 0,96; 95% ДИ 0,68–1,34). Эти данные пока не позволяют сделать окончательный вывод о влиянии комбинации на продолжительность жизни.

Увеличение эффективности сопровождалось повышением токсичности. Связанные с лечением нежелательные явления 3–4-й степени возникли у 60,8% пациентов в группе комбинированной терапии и у 40,5% пациентов в группе ТАХЭ. Серьезные связанные с лечением нежелательные явления зарегистрированы у 25,9 и 13,9% пациентов соответственно. Было отмечено пять связанных с лечением летальных исходов в группе комбинации и три — в группе ТАХЭ.

Таким образом, TALENTACE продемонстрировало клинически значимое увеличение продолжительности контроля заболевания и частоты ответа у пациентов с доступной для ТАХЭ ГЦК и относительно высокой опухолевой нагрузкой.

Улучшение PFS пока не сопровождалось преимуществом по общей выживаемости. Из-за более высокой частоты тяжелых нежелательных явлений необходим тщательный отбор пациентов.

Влияние результатов исследований на выбор лечебной тактики

Данные исследований не означают, что системную терапию следует автоматически добавлять к ТАХЭ всем пациентам с промежуточной стадией ГЦК. Эта группа крайне неоднородна: различаются число и размеры узлов, распределение опухоли в печени, функциональный резерв органа, выраженность портальной гипертензии и вероятность ответа на селективную ТАХЭ.

Комбинированный подход может быть оптимальным при высокой внутрипеченочной опухолевой нагрузке, когда одной ТАХЭ может быть недостаточно для продолжительного контроля заболевания, но опухоль еще остается технически доступной для локорегионарного лечения. При принятии решения необходимо учитывать:

• функцию печени и общее состояние пациента;
• распространенность и локализацию опухолевых очагов;
• возможность выполнить селективную ТАХЭ;
• риск декомпенсации после повторных процедур;
• противопоказания и факторы риска системной терапии;
• предполагаемую токсичность комбинированного лечения.

Не менее важно, какая конечная точка используется при оценке эффективности.

При ГЦК появление нового внутрипеченочного очага не всегда означает, что ТАХЭ утратила клиническую ценность. Поэтому TACE-PFS и время до невозможности дальнейшей ТАХЭ могут лучше отражать продолжительность локорегионарного контроля, чем стандартная PFS.

Окончательная ценность новой стратегии должна оцениваться не только по рентгенологическому прогрессированию, но и по общей выживаемости, сохранению функции печени, качеству жизни и переносимости лечения.

Показания и оптимальные сроки начала системной терапии

Оптимальная последовательность ТАХЭ и системной терапии окончательно не определена. В исследованиях применялись разные подходы:

• системное лечение начинали перед первой ТАХЭ;
• системную терапию назначали вскоре после процедуры;
• препараты временно отменяли на период выполнения ТАХЭ;
• повторные процедуры проводили по фиксированному графику или по потребности.

Начало лекарственной терапии до ТАХЭ теоретически позволяет заранее подавить VEGF-зависимый ответ на гипоксию и оценить переносимость препарата. Назначение после процедуры дает возможность дождаться стабилизации функции печени и уменьшить риск наложения токсичности.

Однако универсального интервала, подходящего для всех препаратов и всех пациентов, нет. При выборе последовательности следует ориентироваться на режим, изученный в конкретном исследовании, состояние пациента после ТАХЭ, функцию печени и индивидуальную переносимость терапии.

Источники

1. Kudo M., Ueshima K., Ikeda M. et al. Randomised, multicentre prospective trial of transarterial chemoembolisation plus sorafenib as compared with TACE alone in patients with hepatocellular carcinoma: TACTICS trial // Gut. — 2020. — Vol. 69, № 8. — P. 1492–1501. — DOI: 10.1136/gutjnl-2019-318934.
2. Lencioni R., Llovet J. M., Han G. et al. Sorafenib or placebo plus TACE with doxorubicin-eluting beads for intermediate-stage hepatocellular carcinoma: the SPACE trial // Journal of Hepatology. — 2016. — Vol. 64, № 5. — P. 1090–1098. — DOI: 10.1016/j.jhep.2016.01.012.
3. Liu L., Chen H., Wang M. et al. Combination therapy of sorafenib and TACE for unresectable hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. — 2014. — Vol. 9, № 3. — Art. e91124. — DOI: 10.1371/journal.pone.0091124.
4. Ueshima K., Ishikawa T., Saeki I. et al. Transcatheter arterial chemoembolization therapy in combination strategy with lenvatinib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (TACTICS-L) in Japan: final analysis // Journal of Clinical Oncology. — 2022. — Vol. 40, Suppl. 4. — Abstr. 417. — DOI: 10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.417.
5. Pei X., Zhao J., Wang Z. Transarterial chemoembolization combined with lenvatinib for hepatocellular carcinoma: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Oncology. — 2024. — Vol. 102, № 8. — P. 688–702. — DOI: 10.1159/000536006.
6. Hu Y., Pan T., Cai X. et al. Addition of transarterial chemoembolization improves outcome of tyrosine kinase and immune checkpoint inhibitors regime in patients with unresectable hepatocellular carcinoma // Journal of Gastrointestinal Oncology. — 2023. — Vol. 14, № 4. — P. 1833–1845. — DOI: 10.21037/jgo-23-486.
7. Dong J. et al. TALENTACE: a phase III, open-label, randomized study of on-demand transarterial chemoembolization combined with atezolizumab plus bevacizumab or on-demand TACE alone in patients with systemically untreated, intermediate-to-high burden unresectable hepatocellular carcinoma // ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025. — 2025. — Abstr. LBA2.