Эволюция терапевтической стратегии в промежуточной стадии гепатоцеллюлярного рака

Промежуточная стадия гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) объединяет неоднородную группу опухолей, поэтому единый подход к лечению для всех случаев BCLC-B неприменим. Тактика зависит от опухолевой нагрузки и распределения узлов, возможности селективной трансартериальной химиоэмболизации (ТАХЭ), состояния портального кровотока, функции печени и перспектив трансплантации. Системную терапию применяют в двух стратегиях: в комбинации с ТАХЭ и вместо локорегионарного лечения.

Исследования TALENTACE и ABC-HCC позволяют оценить оба подхода применительно к комбинации атезолизумаба и бевацизумаба.

ТАХЭ в BCLC-B: критерии выбора и ограничения стратегии

Согласно обновлению BCLC 2025 года, к стадии B относится мультифокальный ГЦР более чем с тремя узлами либо с числом узлов до трех, если хотя бы один из них превышает 3 см, — при сохранной функции печени и ECOG PS 0. Внутри стадии выделены три клинические ситуации¹:

• соответствие расширенным критериям трансплантации;
• четко очерченные узлы при сохранном портальном кровотоке и возможности селективного доступа, когда рассматривается ТАХЭ;
• диффузное, инфильтративное или обширное билобарное поражение, при котором предпочтение отдается системной терапии.

Таким образом, ТАХЭ остается важной, но не универсальной стратегией для BCLC-B. Уже сама современная классификация закрепляет принцип индивидуального выбора, который исторически формировался по мере накопления данных о выраженной гетерогенности промежуточной стадии по опухолевой нагрузке и функции печени².

Чтобы оценить, насколько пациент может получить пользу от стратегии, основанной на ТАХЭ, необходимо учитывать не только формальную стадию, но и исходную распространенность процесса. Это доказано в клинических исследованиях:

• В ретроспективном когортном анализе 128 случаев BCLC-B меньший размер опухоли и соответствие критериям up-to-7 ассоциировались с более благоприятными показателями выживаемости после ТАХЭ³.
• В модели six-and-twelve, построенной на данных 1604 рекомендованных кандидатов на ТАХЭ, сумма диаметра крупнейшего узла в сантиметрах и числа узлов разделила пациентов на группы ≤6, 6–12 и >12 с медианой общей выживаемости 49,1; 32,0 и 15,8 месяца соответственно⁴.

Эти модели не являются абсолютными критериями назначения или отказа от ТАХЭ, но помогают оценить вероятность пользы от локорегионарной стратегии при высокой опухолевой нагрузке.

При этом выбор первой процедуры не завершает выбор терапевтической стратегии: не менее важна динамическая оценка клинической ситуации после каждой процедуры. В финальном наблюдательном анализе OPTIMIS частота объективного ответа снижалась от первой к последующим ТАХЭ, тогда как доля прогрессирования увеличивалась⁵.

В отдельных ретроспективных когортах ухудшение функции печени чаще происходило у пациентов за пределами up-to-7, а также после повторных процедур регистрировался переход из категории Чайлд-Пью A в Чайлд-Пью B. Эти данные не доказывают неизбежность декомпенсации после каждой ТАХЭ, но показывают риск стратегии «лечить до потери резерва»: повторение вмешательства без достаточного противоопухолевого эффекта может сократить возможности последующей системной терапии.

После каждого сеанса ТАХЭ необходимо повторно оценивать противоопухолевый ответ, распределение оставшихся очагов, селективную доступность, портальный кровоток и функцию печени.

Именно ограничения самостоятельной и повторной ТАХЭ формируют клиническую основу для добавления системной терапии к ТАХЭ и применения такого лечения вместо локорегионарного.

Ишемическое повреждение опухоли после ТАХЭ сопровождается некрозом и высвобождением опухолевых антигенов, однако одновременно формируется гипоксия с активацией VEGF-зависимого ангиогенеза и иммуносупрессивных механизмов.

Блокада PD-L1 атезолизумабом направлена на восстановление противоопухолевой активности T-клеток, а блокада VEGF бевацизумабом — на подавление ангиогенеза и VEGF-опосредованной иммуносупрессии⁶.

Положительные результаты исследований дополнительно подтвердили перспективность включения системных компонентов в стратегию ТАХЭ^6–10.

TALENTACE: системная терапия как дополнение к ТАХЭ

TALENTACE (NCT04712643) — рандомизированное открытое исследование III фазы, проведенное в Китае и Японии. 342 пациента были распределены 1:1 в группы ТАХЭ «по требованию» с атезолизумабом 1200 мг и бевацизумабом 15 мг/кг внутривенно каждые 3 недели либо ТАХЭ «по требованию» без системной терапии. Включались пациенты с нерезектабельным ГЦР без противопоказаний к ТАХЭ, без внепеченочного распространения, в категории Чайлд-Пью A и ECOG PS 0–1; сумма диаметра крупнейшего очага и числа очагов составляла ≥ 6⁷.

Популяция не ограничивалась пациентами с опухолями стадии BCLC-B. В группе комбинации и контрольной группе доля BCLC-A составляла 21,1 и 24,6%, BCLC-B — 58,5 и 61,4%, BCLC-C — 20,5 и 14,0% соответственно. Более 88% пациентов были включены в Китае, в обеих группах преобладала HBV-этиология ГЦР⁷.

Первичными конечными точками были TACE-PFS и общая выживаемость. TACE-PFS определялась как время до прогрессирования, не подлежащего дальнейшей ТАХЭ, неэффективности/рефрактерности ТАХЭ или смерти. Это специальная композитная точка, отражающая жизнеспособность всей локорегионарной стратегии; ее нельзя отождествлять с обычной PFS по RECIST 1.1.

При медиане наблюдения около 26 месяцев медиана TACE-PFS составила 11,3 месяца в группе комбинации и 7,0 месяца в группе ТАХЭ: HR 0,71; 95% ДИ 0,55–0,92; p=0,009. Медиана PFS по RECIST 1.1 составила 10,3 и 6,4 месяца соответственно: HR 0,64; 95% ДИ 0,50–0,82. Частота объективного ответа достигла 81,3 против 66,7% по RECICL и 49,1 против 33,9% по RECIST 1.1⁷.

Данные по общей выживаемости на момент среза 28 февраля 2025 года были незрелыми и не показали преимущества комбинации: медиана 34,5 против 35,4 месяца; HR 0,96; 95% ДИ 0,68–1,34; p=0,793. TALENTACE подтверждает увеличение продолжительности контроля заболевания, но пока не позволяет утверждать, что добавление атезолизумаба и бевацизумаба продлевает продолжительность жизни⁷.

Улучшение контроля сопровождалось более высокой токсичностью. Связанные с лечением нежелательные явления 3–4 степени отмечены у 60,8% пациентов в группе комбинации и у 40,5% в группе ТАХЭ; серьезные связанные с лечением нежелательные явления — у 25,9 и 13,9% соответственно. Связанными с лечением признаны пять и три летальных исхода соответственно. Новых сигналов безопасности не выявлено⁷.

TALENTACE стало первым исследованием III фазы стратегии ТАХЭ «по требованию» в комбинации с атезолизумабом и бевацизумабом. Его результат следует интерпретировать как доказательство преимущества по TACE-PFS и PFS в изученной смешанной популяции.

ABC-HCC: системная терапия вместо ТАХЭ

ABC-HCC (NCT04803994) — международное инициированное исследователями рандомизированное открытое исследование IIIb фазы. В отличие от TALENTACE, оно напрямую сравнивает две стратегии: атезолизумаб 1200 мг плюс бевацизумаб 15 мг/кг каждые 3 недели, максимум 24 месяца, и ТАХЭ «по требованию», пока вмешательство остается выполнимым. Актуальный протокол предусматривает включение 320 пациентов с промежуточной стадией или иным ГЦР, для которого лечащий врач считает ТАХЭ показанной; допускаются Vp1/2, Чайлд-Пью A/B7 и ECOG PS ≤1, но не внепеченочное распространение⁸.

Первичная конечная точка — время до неэффективности терапевтической стратегии (TTFS), определенное как время от рандомизации до необходимости следующей лечебной опции или смерти. Учитываются радиологический результат, потеря клинической пользы, неприемлемая токсичность, ухудшение функции печени и невозможность продолжать выбранную стратегию. TTFS была разработана для сопоставления принципиально разных подходов, однако остается нестандартной композитной конечной точкой, поэтому ее нельзя напрямую сравнивать с TACE-PFS TALENTACE или обычной PFS⁸.

Первый промежуточный анализ был запланирован при 85 событиях. К срезу данных 13 июня 2025 года были рандомизированы 194 пациента; в представленный анализ вошли 168 пациентов с наблюдением не менее 3 месяцев — 87 в группе атезолизумаба/бевацизумаба и 81 в группе ТАХЭ. Было зарегистрировано 100 событий TTFS. Медиана TTFS составила 14,6 против 9,5 месяца: HR 0,55; 95% ДИ 0,36–0,83; p=0,0043. На основании этого раннего сигнала исследование было продолжено до следующего предусмотренного анализа⁸.

В анализируемой популяции преобладала стадия BCLC-B, но она также не была единственной: к BCLC-B относились 70,1% пациентов в группе системной терапии и 79,0% в группе ТАХЭ, к BCLC-A — 20,7% и 12,3%, к BCLC-C — 8% и 7,4% пациентов соответственно. Анализ не являлся окончательным анализом всех рандомизированных пациентов.

Нежелательные явления ≥ 3 степени наблюдались у 55,2% пациентов в группе атезолизумаба/бевацизумаба и у 40,7% в группе ТАХЭ; связанные с лечением нежелательные явления ≥ 3 степени — у 33,3 и 14,8% соответственно. Фатальные серьезные нежелательные явления зарегистрированы у шести и пяти пациентов соответственно. Один летальный исход на фоне кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода был расценен как связанный с бевацизумабом⁸. Этот случай подчеркивает необходимость оценки и своевременной коррекции риска кровотечения и портальной гипертензии перед назначением бевацизумаба⁸.

Исследования отвечают на разные вопросы:

• TALENTACE показывает, что у отобранных пациентов добавление атезолизумаба и бевацизумаба к ТАХЭ увеличивает TACE-PFS и PFS по сравнению с одной ТАХЭ.
• ABC-HCC проверяет более радикальную гипотезу: можно ли начать системную терапию вместо ТАХЭ и тем самым дольше сохранять работоспособность выбранной стратегии.

Прямое количественное сравнение HR и медиан между исследованиями некорректно.

Ретроспективные данные поддерживают гипотезу преимуществ комбинированного подхода. В многоцентровом исследовании Zheng и соавт. были сформированы 42 сопоставленные пары пациентов с промежуточной стадией ГЦР. Комбинация ТАХЭ с атезолизумабом/бевацизумабом ассоциировалась с более длительной TACE-специфичной PFS — 21,7 против 9,7 месяца — и более высокой частотой ответа, однако остаточное смешение и селекционный эффект исключить невозможно⁶.

Практическое значение результатов TALENTACE и ABC-HCC

Данные, полученные в исследованиях, меняют подход к выбору и своевременной смене стратегии:

• ТАХЭ сохраняет наиболее обоснованное место при четко очерченных узлах, сохранном портальном кровотоке, возможности селективной эмболизации и достаточном функциональном резерве печени ¹.
• При диффузном, инфильтративном или обширном билобарном поражении системная терапия уже включена в актуальный алгоритм BCLC как предпочтительная первая стратегия, даже при формальном соответствии промежуточной стадии¹.
• Высокая опухолевая нагрузка и выход за пределы up-to-7 не являются противопоказанием к ТАХЭ, но должны снижать порог для обсуждения системной терапии и особенно — для отказа от неэффективных повторных процедур^3,4,6.

Эволюция лечения промежуточной стадии ГЦР заключается не в простой замене ТАХЭ системной терапией, а в переходе от стадийного шаблона к выбору стратегии по конкретному клиническому сценарию. Современный алгоритм сохраняет ТАХЭ для селективно доступного заболевания, рекомендует системную терапию при диффузном или обширном билобарном поражении и требует повторной оценки после каждого локорегионарного вмешательства.

Источники

1. Reig M., Sanduzzi-Zamparelli M., Forner A. et al. BCLC strategy for prognosis prediction and treatment recommendations: The 2025 update. Journal of Hepatology. 2026;84(3):631–654. DOI: 10.1016/j.jhep.2025.10.020.
2. Piscaglia F., Bolondi L. The intermediate hepatocellular carcinoma stage: Should treatment be expanded? Digestive and Liver Disease. 2010;42(Suppl 3):S258–S263.
3. Lee S.W. et al. World Journal of Clinical Cases. 2022;10(21):7275–7284. DOI: 10.12998/wjcc.v10.i21.7275.
4. Wang Q., Xia D., Bai W. et al. Development of a prognostic score for recommended TACE candidates with hepatocellular carcinoma: a multicentre observational study. Journal of Hepatology. 2019;70(5):893–903. DOI: 10.1016/j.jhep.2019.01.013.
5. Peck-Radosavljevic M. et al. Outcomes of patients with hepatocellular carcinoma treated with transarterial chemoembolization: Global OPTIMIS final analysis. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(15_suppl):4018. DOI: 10.1200/JCO.2018.36.15_suppl.4018.
6. Zheng Y., Xiang Y., Shi H. et al. Transarterial Chemoembolization Combined with Atezolizumab Plus Bevacizumab versus Transarterial Chemoembolization Alone in Intermediate-stage Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Retrospective Study. Journal of Hepatocellular Carcinoma. 2024;11:1079–1093. DOI: 10.2147/JHC.S461630.
7. Dong J. et al. TALENTACE: A phase III, open-label, randomized study of on-demand transarterial chemoembolization combined with atezolizumab plus bevacizumab or on-demand TACE alone in patients with systemically untreated, intermediate-to-high burden unresectable hepatocellular carcinoma. ESMO Gastrointestinal Cancers Congress 2025; LBA2.
8. Galle P.R., Bruix J., Kloeckner R. et al. IKF-035/ABC-HCC: A phase IIIb, randomized, multicenter, open-label trial of atezolizumab plus bevacizumab versus transarterial chemoembolization in intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Journal of Clinical Oncology. 2026;44(Suppl 2):abstract 478. DOI: 10.1200/JCO.2026.44.2_suppl.478.
9. Lencioni R. et al. Durvalumab with or without bevacizumab with transarterial chemoembolisation in hepatocellular carcinoma (EMERALD-1): a multiregional, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. The Lancet. 2025;405:216–232.
10. Kudo M. et al. Pembrolizumab plus lenvatinib with transarterial chemoembolisation for intermediate-stage hepatocellular carcinoma (LEAP-012): a randomised, double-blind, phase 3 study. The Lancet. 2025;405:203–215.