Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома NOS

Введение

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) – наиболее распространенный вид неходжкинских лимфом взрослых (около 30%). Ежегодно в мире диагностируется примерно 150 000 новых случаев ДВККЛ. Это заболевание характеризуется значительной фенотипической и генетической гетерогенностью¹.

Термин "Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома неспецифированная (ДВККЛ not otherwise specified, сокр. NOS)" был введен в классификацию лимфоидных новообразований ВОЗ в 2016 году и означает вариант ДВККЛ, который не относится ни к одному из других обособленных вариантов заболевания, ранее выделенных на основании строгих морфологических, иммуногистохимических и молекулярно-генетических критериев. ДВККЛ NOS – наиболее распространенный тип ДВККЛ (80–85% всех случаев). В 5-м издании классификации лимфопролиферативных новообразований ВОЗ 2022 года, термин ДВККЛ NOS сохраняется². В отечественной литературе можно встретить альтернативное название – ДВККЛ БДУ (без дополнительных уточнений).

Благодаря анализу профиля экспрессии генов (GEP) удалось выделить как минимум три основных молекулярных подтипа ДВККЛ NOS, в зависимости от клеточного происхождения:

• ДВККЛ из активированных В-клеток (ABC или non-GCB)
• ДВККЛ из В-клеток герминального центра (GCB)
• Неклассифицируемый подтип

Каждый из этих подтипов обладает уникальными клиническими, биологическими и генетическими характеристиками. Клеточное происхождение подтипов ДВККЛ NOS коррелирует с разной чувствительностью к химиотерапии и таргетным препаратам. Вероятно, это обусловлено тем, что среди подтипов ДВККЛ NOS закономерно существуют различные генные мутации. Пациенты c ABC подтипом и с мутациями в генах MYD88, CD79B и NOTCH1, так же как пациенты с GCB подтипом и мутациями EZH2 и транслокациями BCL-2 ассоциируются с худшим прогнозом течения заболевания. К прогностически неблагоприятной группе также относится В-клеточная лимфома высокой степени злокачественности, объединяющая в себе варианты с перестройками в генах MYC, BCL-2 (~20%) и/или BCL-6 (~14%). В частности, из-за генетических и биологических различий между ABC и GCB подтипами ДВККЛ NOS, пациенты с ABC имеют худший прогноз, чем пациенты с GCB подтипом при использовании стандартных режимов в качестве первой линии терапии³.

Диагностика ДВККЛ NOS

Морфологический анализ

Морфологический анализ является базовым методом диагностики неходжкинских лимфом, включая ДВККЛ NOS и требует проведения биопсии лимфатического узла или пораженного органа с экспертной оценкой гематопатологом. Морфологическая картина ДВККЛ NOS достаточная гетерогенная. Центробластический подтип (около 80% случаев) характеризуется клетками с круглыми или овальными ядрами, везикулярным хроматином, переменным количеством цитоплазмы и небольшими нуклеолами, обычно прилегающими к ядерной мембране. Иммунобластный подтип составляет около 10% случаев и характеризуется преобладанием (>90%) крупных иммунобластов с умеренной или обильной базофильной цитоплазмой и правильными ядрами с одной центрально расположенной нуклеолой. Анапластический подтип встречается реже других морфологических вариантов (~3%) и обычно состоит из заметных неправильных, плеоморфных или причудливых ядер с умеренным или обильным количеством цитоплазмы. Эти клетки могут имитировать клетки Рида-Штернберга при лимфоме Ходжкина, другие лимфомы с атипичными крупными клетками (например, анапластическую крупноклеточную лимфому) или недифференцированные карциномы. Этот вариант часто характеризуется экспрессией CD30 и мутациями в гене TP53. Описаны и другие, менее частые (<1%) варианты, имитирующие карциномы или саркомы⁴.

Иммуногистохимический анализ (ИГХ)

Согласно классификациям ВОЗ опухолей кроветворной и лимфоидной ткани 2017 и 2022 годов, ИГХ остается важным методом диагностики и стратификации больных ДВККЛ, при этом эксперты ВОЗ в основном ориентируются на алгоритм Ханса. Диагностические критерии Ханса примерно на 80% совпадают с критериями определения ABC/GCB подтипов ДВККЛ на основе GEP. Еще одна важная роль ИГХ – оценка прогноза течения заболевания, особенно у больных с двойной экспрессией генов MYC (≥40%) и BCL-2 (≥50%) (double-expressor лимфома, DEL)^5,6.

Несмотря на то, что точность ИГХ-диагностики ставится под сомнение, поскольку на результат влияет изменение интенсивности окрашивания, чего нет при GEP, с помощью данного метода можно оценить степень опухолевой инфильтрации, микроокружение, экспрессию онкогенов и генов-супрессоров опухоли. Однако, поскольку интерпретация результатов ИГХ зависит от конкретного гематопатолога, ее трудно использовать в качестве единственного критерия для диагностики заболевания и с появлением геномики значение ИГХ постепенно ослабевает. 

Молекулярно-генетический анализ

Молекулярная диагностика и классификация ДВККЛ также требует проведения биопсии лимфатического узла или пораженного органа. Соматические мутации вариабельных участков иммуноглобулинов являются характерными находками в опухолевых клетках при GCB-подтипе. BCL-6 и CD10 также являются маркерами В-клеток герминального центра, а IRF4/MUM1 экспрессируется в основном на поздней стадии дифференцировки плазматических и В-клеток и являются признаками non-GCB подтипа. IRF4 транзиторно экспрессируется при активации нормальных лимфоцитов и участвует в пролиферативном ответе В-клеток после активации антигеном. Диагноз ДВККЛ NOS GCB-подтип может быть поставлен при CD10+ / CD10-, BCL-6+ и IRF4/MUM1-. Остальные случаи относятся к non-GCB (ABC) подтипу¹.

С помощью FISH (fluorescence in situ hybridization - флуоресцентная гибридизация in situ) можно определить отсутствие или наличие реаранжировок генов MYC, BCL-2 и BCL-6, что позволяет выявить high grade лимфому (HGBL) и подобрать более интенсивные схемы терапии. Важно отметить, что double expressor лимфома относится к ДВККЛ NOS, а HGBL - нет.

Другие методы диагностики

Биопсия костного мозга (трепанобиопсия) остается важным методом вспомогательной диагностики ДВККЛ, с помощью которого также проводится стадирование по шкале Ann Arbor⁷.

Метод позитронно-эмиссионной томографии в сочетании с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ), сочетающий в себе преимущества ПЭТ и КТ с контрастным усилением, должен быть рекомендован всем пациентам с ДВККЛ как для диагностики, так и для оценки эффективности терапии. Важно, что этот метод является более чувствительным и специфичным, чем стандартная КТ с контрастным усилением⁸.

Принципы терапии ДВККЛ NOS (1 линия)

За последние десятилетия улучшение методов диагностики привело к уточнению классификации ДВККЛ и разработке новых терапевтических стратегий. Продолжающиеся исследования направлены на более глубокое понимание генетических нарушений при ДВККЛ и разработку персонализированных подходов к лечению⁹.

Риск-адаптированная терапия ДВККЛ NOS

Риск-адаптированная терапия опирается на определении первоначального профиля риска прогрессирования больных ДВККЛ NOS, например, с использованием международного прогностического индекса (IPI), а также учитывает их коморбидность. Пациенты с ДВККЛ NOS низкого риска (IPI <2), получающие терапию стандартными режимами, имеют благоприятный прогноз⁹. Для пациентов промежуточного и высокого риска представляется целесообразным использование режима с иммуноконъюгатом^9,10. Альтернативным подходом у молодых больных может являться применение эскалированной и высокодозной химиотерапии¹¹.

Наличие двойной экспрессии генов MYC и BCL-2 (DEL) является отдельным маркером неблагоприятного прогноза течения ДВКЛ NOS независимо от клеточного происхождения и IPI¹². Стандарт терапии для таких пациентов не определен, по результатам разных исследований преимущества в терапии у данных пациентов были получены при использовании высокодозной химиотерапии и режима с иммуноконъюгатом^13,14.