Системная терапия дифференцированного рака щитовидной железы: что нового в рекомендациях ESMO 2022?

Румянцев П.О., д.м.н., профессор, главный онколог-радиолог, заместитель главного врача Клиники высоких технологий «Белоостров» ММЦ-ВТ, Группа компаний «Мой медицинский центр», г. Санкт-Петербург

В апреле 2022 года опубликованы обновленные рекомендации ESMO по использованию системной терапии при местнораспространенном и метастатическом раке щитовидной железы, не подлежащего хирургическому или другому локальному лечению¹. Рекомендации включают лечение дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ), рефрактерного к терапии радиоактивным йодом, а также лечение анапластического и медуллярного рака. 

В 2013 году мультикиназный ингибитор (МКИ) сорафениб получил одобрение FDA для лечения местнораспространенного или метастатического ДРЩЖ, рефрактерного к терапии радиоактивным йодом². Затем в 2015 последовало одобрение другого МКИ - ленватиниба³. За прошедшие годы МКИ ленватиниб и сорафениб стали стандартной терапией для данной группы пациентов⁴.

Обновленные рекомендации ESMO 2022 приводят накопленные данные о применении МКИ и описывают новые фармакологические стратегии с использованием селективных ингибиторов тирозинкиназ для лечения пациентов с ДРЩЖ¹.

Рис. 1. Рекомендации по ведению пациентов с радиойод-рефрактерным, распространенным или метастатическим ДРЩЖ¹.

RET - рецептор RET, продукт гена RET; TRK - семейство рецепторов TRK, продукты генов NTRK1-3. ДРЩЖ - дифференцированный рак щитовидной железы, МГИ - молекулярно-генетические исследования, ПЭТ КТ с ФДГ - позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, РЙР - рефрактерный к терапии радиоактивным йодом, ТГ - тиреоглобулин. 

1. Большая опухолевая нагрузка может потребовать локальной или системной терапии.
2. По критериям RECIST v1.1
3. Динамика уровней ТГ или антител к ТГ в сыворотке крови, а также их поглощение при ПЭТ КТ с ФДГ могут быть предикторами прогрессирования заболевания.
4. Данное показание кабозантиниба не зарегистрировано в РФ

Накопленный опыт применения МКИ соответствует данным РКИ

Эффективность и безопасность МКИ изучалась в двух рандомизированных клинических исследованиях (РКИ): SELECT (исследование ленватиниба при дифференцированном раке щитовидной железы, рефрактерном к 131I) и DECISION (исследование сорафениба у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду)^5,6. По данных этих РКИ ленватиниб и сорафениб увеличивают медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с плацебо: 18,3 месяца (ленватиниб) против 3,6 месяца (плацебо) и 10,8 месяца (сорафениб) против 5,8 месяца (плацебо)^5,6. Кроссовер был разрешен в обоих исследованиях и составил ≥ 75%, что повлияло на результаты общей выживаемости (ОВ)⁷. После коррекции данных ОВ с учетом кроссовера, авторы исследований сообщили о статистически значимом улучшении ОВ у пациентов, получавших ленватиниб, по сравнению с плацебо, но не было получено различий в ОВ между группами сорафениба и плацебо⁷. И ленватиниб, и сорафениб увеличивают частоту нежелательных явлений (НЯ), требуется снижение дозы для > 60% пациентов⁷. По сравнению с плацебо или наилучшей поддерживающней терапией лечение ленватинибом или сорафенибом приводит к увеличению ВБП, частоты объективного ответа опухоли и, возможно, ОВ, но для лечения НЯ часто требуется модификация дозы⁷.

Данные реальной клинической практики подтверждают эффективность МКИ и соответствие их профиля безопасности данным РКИ. Результаты девяти проспективных обсервационных исследований и 13 систематических обзоров ленватиниба или сорафениба в целом сопоставимы с результатами РКИ⁷. Однако между исследованиями выявляются существенные различия в величине показателей эффективности и частоте некоторых нежелательных явлений. Авторы связывают различия с неоднородностью исследований по критериям включения, размеру выборки, дозам препаратов, продолжительности наблюдения, оценке прогрессирования заболевания и анализе результатов¹.

На основании имеющихся в настоящее время данных не может быть определена оптимальная последовательность назначения данных МКИ¹. Прямое сравнение ленватиниба и сорафениба никогда не проводилось, что не позволяет установить иерархию между ними². Когда обе терапевтические стратегии возможны, решение должно приниматься на основании ожидаемого ответа на лечение, профиля безопасности препарата и предпочтений пациента¹.

Снижение дозы может приводить к снижению эффективности

Учитывая токсичность, связанную с МКИ, в реальной клинической практике иногда предпочитают начинать лечение с более низкой дозы, чем утвержденная¹. В недавнем РКИ сравнивали профиль эффективности и безопасности ленватиниба в утвержденной начальной дозе (т. е. 24 мг в сутки) и в более низкой начальной дозе (т. е. 18 мг в сутки) в когорте пациентов с метастатическим/распространенным ДРЩЖ⁸. Более высокая доза оказалась более эффективной: частота объективного ответа (ЧОО) составила 57,3% по сравнению с 40,3% в группе с более низкой дозой [отношение шансов 0,50 (95% ДИ 0,26-0,96)]⁸. Профиль безопасности был сопоставим⁸. Хотя эти данные нельзя обобщать на весь класс МКИ, представляется разумным утверждать, что чем выше доза, тем выше эффективность этих препаратов¹. Хотя это предположение поддерживает использование утвержденной начальной дозы МКИ для максимизации их эффективности, выбор должен быть индивидуализирован в зависимости от общего состояния пациента и сопутствующих заболеваний¹.

Добавлены молекулярно-генетические исследования перед назначением системной терапии

Если планируется системная терапия местнораспространенного или метастатического ДРЩЖ, для терапии следует рассмотреть выполнение молекулярно-генетических исследований драйверных мутаций для назначения персонализированной таргетной системной терапии¹. Анализ методом секвенирования следующего поколения на основе РНК (РНК NGS) является предпочтительным, если он доступен¹.

Добавлены RET-ингибиторы 

Два селективных ингибитора RET одобрены в США и один из них в настоящее время одобрен в ЕС для лечения распространенного/метастатического рака щитовидной железы с перестройками гена RET. Данный класс препаратов добавлен в схему системной терапии ДРЩЖ в обновленных рекомендациях ESMO.¹

Добавлены TRK-ингибиторы 

Ингибиторы TRK одобрены в США, ЕС и ряде других стран для лечения солидных опухолей с перестройками генов NTRK, включая рак щитовидной железы. Данный класс препаратов добавлен в схему системной терапии ДРЩЖ в обновленных рекомендациях ESMO.¹